Капецитабин

Капецитабин
Торговые названия

Капецитабин — противоопухолевый препарат группы антиметаболитов, подгруппы антагонистов пиримидинов.

Фармакологическое действие

Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата. Капецитабин сам по себе не обладает цитостатической активностью, но в тканях опухоли при взаимодействии с ферментом тимидинфосфорилазой превращается в активный 5-фторурацил. Таким образом, капецитабин оказывает избирательное цитостатическое действие в основном на ткани опухоли, в то время как влияние на здоровые ткани минимально.

Способность капецитабина метаболизироваться в активный 5-фторурацил под влиянием тимидинфосфорилазы позволяет создать в опухоли высокие локальные терапевтические концентрации 5-фторурацила. При приеме капецитабина у пациентов с раком толстой кишки уровень 5-фторурацила в ткани опухоли в 3,2 раза превышает таковой в здоровых тканях. Соотношение концентрации 5-фторурацила в тканях опухоли и плазме — 21,4, в здоровых тканях и плазме — 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли превышает таковую в здоровых тканях в 4 раза.

В клетках опухолей молочной железы, толстой кишки, желудка, яичника и шейки матки уровень тимидинфосфорилазы также превышает таковой в здоровых клетках тех же тканей. Как в здоровых клетках, так и в клетках опухоли 5-фторурацил метаболизируется до 5-фторуридина трифосфата (ФУТФ) и 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата (ФдУМФ). Эти производные повреждают клетки по разным механизмам. Во-первых, фолатный кофактор N5,10-метилентетрагидрофолат и ФдУМФ образуют с тимидилатсинтазой ковалентные третичные комплексы, что приводит к снижению превращения урацила в тимидилат (предшественник тимидина трифосфата, который необходим для синтеза ДНК). Снижение уровня тимидилата приводит к нарушению процесса клеточного деления. Во-вторых, в ходе синтеза РНК возможно включение ФУТФ вместо уридина трифосфата, вследствие чего происходит нарушение процессинга РНК и синтеза белка.

Фармакокинетика

После приема внутрь капецитабин полностью всасывается в кишечнике, метаболизм происходит в печени с образованием 5-дезокси-5-фторцитидина (5-ДФЦТ). Приём пищи снижает скорость всасывания, однако не влияет на степень абсорбции. Время достижения пиковой концентрации в плазме для капецитабина и его метаболитов составляет от 1,5 до 3,34 часов. Порядка 50 % неизменённого капецитабина связывается с белками плазмы, для метаболитов этот показатель ниже. Под действием цитидиндезаминазы 5-ДФЦТ превращается в 5-ДФУР (этот процесс происходит в основном в печени и в опухолевых тканях, которые содержат данный фермент). 5-Фторурацил и его активные фосфорилированные производные создают высокие концентрации в опухолевых тканях и незначительные в здоровых, что обеспечивает относительную селективность цитостатического действия. Активные метаболиты и сам 5-фторурацил метаболизируются до неактивных веществ под действием дигидропиримидиндегидрогеназы.

Период полувыведения (T1/2) самого капецитабина, 5-фторурацила, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и ФБАЛ — 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 и 3,23 часа соответственно.

Фармакокинетика капецитабина и его производных (исключая 5-ФУ) одинакова в 1 и 14 день терапии и является дозозависимой. AUC 5-фторурацила повышается к 14 дню терапии на 30-35 %, после чего остается стабильным. Экскреция почками порядка 95,5 % принятой дозы, с калом — около 2,6 %. В моче определяется в основном ФБАЛ (до 57 % принятой дозы). Порядка 3 % принятой дозы выводится в форме неизменённого капецитабина. В комбинированной терапии капецитабином с доцетакселом и паклитакселом не отмечалось изменения фармакокинетики 5-ДФУР (наиболее значимого метаболита капецитабина) и паклитаксела или доцетаксела. Пол, возраст, раса, наличие или отсутствие метастазов в печень, а также функция печени не оказывают значимого влияния на фармакокинетику капецитабина. Функция почек также не оказывает значительного влияния на фармакокинетику капецитабина и его основных метаболитов.

Показания к применению

Капецитабин применяют для терапии пациентов с метастазирующим или местнораспространённым раком молочной железы (в комбинации с доцетакселом после неэффективного курса химиотерапии, включающего лекарственные средства антрациклинового ряда). Капецитабин также назначают пациентам с местнораспространённым и метастазирующим раком молочной железы после неэффективного курса химиотерапии, который включал антрациклиновые препараты и таксаны, а также при наличии у пациента противопоказаний к антрациклинам. Капецитабин также применяется в адъювантной терапии рака ободочной кишки. Кроме того, капецитабин является препаратом первого ряда в лечении колоректального рака с метастазами и распространённого рака желудка и рака пищевода, рака поджелудочной железы.

Способ применения

Капецитабин принимают перорально. Необходимо принимать таблетку не позднее, чем через 30 минут после приёма пищи. Продолжительность терапии и схему приема капецитабина должен определять компетентный онколог, имеющий опыт применения капецитабина.

В монотерапии, как правило, назначают приём суточной дозы капецитабина из расчета 1250 мг/м2 2 раза в сутки с равными интервалами. Препарат следует принимать в виде циклов, длящихся 3 недели: ежедневный прием суточной дозы в течение 2 недель, 7 дней перерыва.

В комбинированной терапии с доцетакселом, как правило, назначают прием капецитабина в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки с равными интервалами. В такой дозировке капецитабин принимают в течение 2 недель, после чего делают 7 дней перерыва в сочетании с доцетакселом (в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели). Премедикацию проводят в соответствии с инструкцией к доцетакселу.

Если в процессе лечения проявляются признаки токсичности тяжёлой формы или если заболевание прогрессирует несмотря на проводимую химиотерапию, следует отменить капецитабин.

Коррекция дозы капецитабина в ходе терапии

Токсические эффекты препарата можно устранить, назначая симптоматическую терапию или корректируя дозу активного вещества. При токсичности первой степени тяжести дозу не корректируют. При токсичности второй и третьей степени тяжести приём капецитабина прекращают и после исчезновения токсических эффектов терапию продолжают в той же дозе или снижая дозу капецитабина. При токсичности четвёртой степени тяжести прием капецитабина прекращают до уменьшения симптоматики и возобновляют лечение, снижая дозу капецитабина в 2 раза. Оценку степени тяжести токсичности должен проводить компетентный онколог, имеющий опыт применения капецитабина. Коррекцию дозы следует проводить под контролем компетентного онколога, имеющего опыт применения капецитабина.

Коррекция дозы капецитабина при комбинированной терапии с доцетакселом

Коррекцию дозы обоих препаратов необходимо проводить по общим принципам, исключая индивидуальные случаи. При алопеции, изменении ногтей и нарушении вкусовых ощущений корректировать дозу не обязательно. В начале каждого цикла лечения необходимо учитывать возможность одновременного приёма обоих препаратов. Если возникает вынужденная необходимость отсрочить введение одного из них из-за симптомов токсичности или плохого общего соматического состояния пациента, введение второго препарата также следует отложить до того момента, когда состояние пациента и исчезновение симптомов токсичности даст возможность снова использовать и капецитабин и доцетаксел. Если возникает вынужденная необходимость полной отмены доцетаксела — монотерапию капецитабином в соответствующих дозах можно продолжить.

Гематологическая токсичность

Приём капецитабина можно продолжать при развитии нейтропении (включая 3 степень тяжести). Однако такая ситуация требует тщательного контроля состояния пациента. При развитии других типов токсичности выше 2 степени тяжести капецитабин следует отменить (возможно, с последующим возобновлением курса терапии). При нейтропении 4 степени тяжести лечение прерывают до восстановления уровня нейтрофилов выше 1,5 * 10^9 клеток/л. У пациентов с выраженной нейтропенией может потребоваться коррекция дозы доцетаксела.

У пациентов с исходным количеством нейтрофилов менее 1,5 * 10^9 клеток/л или тромбоцитов менее 100 * 10^9 клеток/л проведение комбинированной терапии доцетакселом и капецитабином невозможно.

Иные виды токсичности

При тяжёлых реакциях гиперчувствительности терапию прекращают и назначают соответствующую терапию. Не следует в дальнейшем лечении использовать препарат, который вызывал развитие тяжёлых аллергических реакций.

При развитии периферической нейропатии дозу доцетаксела снижают (при 2 степени тяжести до 55 мг/м2) или отменяют (при 3 степени токсичности). Дозу капецитабина корректируют соответственно тяжести токсичности.

При развитии плеврального или перикардиального выпота или асцита доцетаксел отменяют. При этом допускается продолжение применения капецитабина без коррекции дозы.

Гепатотоксичность

Дозу доцетаксела корректируют при повышении уровня АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы. После восстановления показателей печёночных проб дозу доцетаксела можно снова увеличить до начальной.

При развитии дегидратации капецитабин отменяют и проводят регидратацию. До окончания регидратации продолжать терапию капецитабином не рекомендуется.

При коррекции дозы капецитабина необходимо помнить о том, что суточную дозу следует делить на 2 равных приема, а разовая доза подбирается с помощью таблеток, содержащих 150 или 500 мг активного вещества.

Коррекция дозы у пациентов с нарушениями функций печени, которые обусловлены метастазами

При лёгкой и умеренной степени тяжести нарушений функций печени начальную дозу капецитабина не изменяют. Необходимо тщательно следить за состоянием пациента и при развитии токсичности корректировать дозу капецитабина.

Пациентам с умеренными нарушениями функций почек (при показателях клиренса креатинина от 30 до 50 мл/мин) рекомендуется назначать 3/4 стандартной дозы капецитабина. При лёгкой степени нарушения функций почек коррекция дозы капецитабина не требуется.

Пациентам пожилого и старческого возраста начальную дозу капецитабина не корректируют. Однако необходимо тщательно контролировать состояние пациентов пожилого и старческого возраста, так как у них выше риск развития токсичности 3 и 4 степени.

Нежелательные побочные явления

При применении капецитабина наиболее часто (в 10 % случаев) отмечалось развитие стоматита, диареи, запоров, рвоты, повышенной сонливости, астении, утомляемости и ладонно-подошвенного синдрома.

Кроме того, возможно развитие таких побочных эффектов:

Пищеварительный тракт: язвенный стоматит, глоссит, хейлит, нарушения аппетита, боль в эпигастральной и абдоминальной области, сухость слизистой оболочки рта, оральный кандидоз, метеоризм, колит, дуоденит, гастрит, эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение. Описаны также случаи развития холестатического гепатита и печеночной недостаточности.

Кожные покровы: дерматит, эритема, сухость кожи, облысение, кожный зуд, нарушения пигментации кожи и ногтей, онихолизис, реакции светочувствительности, трещины кожи. Возможно также развитие синдрома, подобного лучевому дерматиту.

Общие побочные эффекты: повышение температуры тела, слабость, астения, боль в конечностях, изменение массы тела, боль в спине, дегидратация, миалгия, артралгия.

Нервная система: нарушения сна, парестезии, головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, энцефалопатия, спутанность сознания, атаксия и иная мозжечковая симптоматика, нарушения памяти, клиническая депрессия.

Органы чувств: конъюнктивит, нарушения вкусовых ощущений, слезотечение.

Дыхательная система: одышка, боль в горле, носовое кровотечение, кашель.

Сосуды и сердце: отеки, стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия, сердечная недостаточность, тахикардия, миокардиопатия, фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Система крови: анемия, панцитопения, лейкопения.

Лабораторные показатели: лимфопения, эозинопения, гранулоцитопения, гипербилирубинемия, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, повышение активности АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы, гипергликемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокальциемия и гипокалиемия.

Инфекции и инвазии: инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, нарушений целостности слизистых оболочек и снижения иммунитета, местные и системные инфекции различной этиологии (грибковой, вирусной, бактериальной), сепсис.

Противопоказания

Капецитабин противопоказан пациентам с непереносимостью капецитабина и дополнительных компонентов таблеток, а также фторпиримидина, фторафура и фторурацила в анамнезе. Капецитабин не назначают пациентам с выраженной почечной недостаточностью. Капецитабин не рекомендуется назначать пациентам, получающим соривудин или его структурные аналоги. Данных о применении препарата у пациентов младше 18 лет нет. Капецитабин следует с особой осторожностью применять у пациентов с ишемической болезнью сердца, умеренной почечной недостаточностью, а также у пациентов пожилого и старческого возраста.

Беременность

Капецитабин является препаратом потенциально тератогенным. Не рекомендуется использование капецитабина в период беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери способна превысить ожидаемый риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать надежные методы контрацепции на период приёма капецитабина. Не следует кормить грудью в период терапии капецитабином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Капецитабин не рекомендуется назначать одновременно с соривудином в связи с риском повышения токсичности капецитабина при угнетении соривудином дигидропиримидиндегидрогеназы. Капецитабин потенцирует эффекты непрямых антикоагулянтов при сочетанном применении. При необходимости одновременного приёма данных препаратов следует контролировать свертываемость крови и корректировать дозу антикоагулянтов. Следует с осторожностью назначать капецитабин в сочетании с лекарственными средствами, метаболизм которых проходит при участии системы цитохрома Р450. Капецитабин при одновременном применении повышает плазменные концентрации фенитоина. Антацидные магний- и алюминийсодержащие средства при приёме одновременно с капецитабином несколько повышают плазменные концентрации капецитабина и 5-ДФЦР. На остальные метаболиты антацидные средства не оказывают влияния.

Передозировка

При приеме завышенных доз капецитабина у пациентов возможно развитие токсического раздражения различных отделов пищеварительного тракта (токсического эзофагита, гастрита, дуоденита, энтерита, колита), желудочно-кишечного кровотечения, мукозита, диареи и рвоты. Кроме того, возможно угнетение функции костного мозга (миелосупрессия) и угнетение иммунитета (иммуносупрессия) с развитием инфекционных осложнений. Специфический антидот неизвестен. При передозировке проводят симптоматическую терапию.

Условия хранения

Капецитабин следует хранить вдали от детей при температурном режиме от 15 до 30 градусов Цельсия. Срок годности препаратов капецитабина — 3 года.

Отрывок, характеризующий Капецитабин

Через полчаса выстроенный эскадрон стоял на дороге. Послышалась команда: «Садись! – солдаты перекрестились и стали садиться. Ростов, выехав вперед, скомандовал: «Марш! – и, вытянувшись в четыре человека, гусары, звуча шлепаньем копыт по мокрой дороге, бренчаньем сабель и тихим говором, тронулись по большой, обсаженной березами дороге, вслед за шедшей впереди пехотой и батареей.
Разорванные сине лиловые тучи, краснея на восходе, быстро гнались ветром. Становилось все светлее и светлее. Ясно виднелась та курчавая травка, которая заседает всегда по проселочным дорогам, еще мокрая от вчерашнего дождя; висячие ветви берез, тоже мокрые, качались от ветра и роняли вбок от себя светлые капли. Яснее и яснее обозначались лица солдат. Ростов ехал с Ильиным, не отстававшим от него, стороной дороги, между двойным рядом берез.
Ростов в кампании позволял себе вольность ездить не на фронтовой лошади, а на казацкой. И знаток и охотник, он недавно достал себе лихую донскую, крупную и добрую игреневую лошадь, на которой никто не обскакивал его. Ехать на этой лошади было для Ростова наслаждение. Он думал о лошади, об утре, о докторше и ни разу не подумал о предстоящей опасности.
Прежде Ростов, идя в дело, боялся; теперь он не испытывал ни малейшего чувства страха. Не оттого он не боялся, что он привык к огню (к опасности нельзя привыкнуть), но оттого, что он выучился управлять своей душой перед опасностью. Он привык, идя в дело, думать обо всем, исключая того, что, казалось, было бы интереснее всего другого, – о предстоящей опасности. Сколько он ни старался, ни упрекал себя в трусости первое время своей службы, он не мог этого достигнуть; но с годами теперь это сделалось само собою. Он ехал теперь рядом с Ильиным между березами, изредка отрывая листья с веток, которые попадались под руку, иногда дотрогиваясь ногой до паха лошади, иногда отдавая, не поворачиваясь, докуренную трубку ехавшему сзади гусару, с таким спокойным и беззаботным видом, как будто он ехал кататься. Ему жалко было смотреть на взволнованное лицо Ильина, много и беспокойно говорившего; он по опыту знал то мучительное состояние ожидания страха и смерти, в котором находился корнет, и знал, что ничто, кроме времени, не поможет ему.
Только что солнце показалось на чистой полосе из под тучи, как ветер стих, как будто он не смел портить этого прелестного после грозы летнего утра; капли еще падали, но уже отвесно, – и все затихло. Солнце вышло совсем, показалось на горизонте и исчезло в узкой и длинной туче, стоявшей над ним. Через несколько минут солнце еще светлее показалось на верхнем крае тучи, разрывая ее края. Все засветилось и заблестело. И вместе с этим светом, как будто отвечая ему, раздались впереди выстрелы орудий.
Не успел еще Ростов обдумать и определить, как далеки эти выстрелы, как от Витебска прискакал адъютант графа Остермана Толстого с приказанием идти на рысях по дороге.
Эскадрон объехал пехоту и батарею, также торопившуюся идти скорее, спустился под гору и, пройдя через какую то пустую, без жителей, деревню, опять поднялся на гору. Лошади стали взмыливаться, люди раскраснелись.
– Стой, равняйся! – послышалась впереди команда дивизионера.
– Левое плечо вперед, шагом марш! – скомандовали впереди.
И гусары по линии войск прошли на левый фланг позиции и стали позади наших улан, стоявших в первой линии. Справа стояла наша пехота густой колонной – это были резервы; повыше ее на горе видны были на чистом чистом воздухе, в утреннем, косом и ярком, освещении, на самом горизонте, наши пушки. Впереди за лощиной видны были неприятельские колонны и пушки. В лощине слышна была наша цепь, уже вступившая в дело и весело перещелкивающаяся с неприятелем.
Ростову, как от звуков самой веселой музыки, стало весело на душе от этих звуков, давно уже не слышанных. Трап та та тап! – хлопали то вдруг, то быстро один за другим несколько выстрелов. Опять замолкло все, и опять как будто трескались хлопушки, по которым ходил кто то.
Гусары простояли около часу на одном месте. Началась и канонада. Граф Остерман с свитой проехал сзади эскадрона, остановившись, поговорил с командиром полка и отъехал к пушкам на гору.
Вслед за отъездом Остермана у улан послышалась команда:
– В колонну, к атаке стройся! – Пехота впереди их вздвоила взводы, чтобы пропустить кавалерию. Уланы тронулись, колеблясь флюгерами пик, и на рысях пошли под гору на французскую кавалерию, показавшуюся под горой влево.
Как только уланы сошли под гору, гусарам ведено было подвинуться в гору, в прикрытие к батарее. В то время как гусары становились на место улан, из цепи пролетели, визжа и свистя, далекие, непопадавшие пули.
Давно не слышанный этот звук еще радостнее и возбудительное подействовал на Ростова, чем прежние звуки стрельбы. Он, выпрямившись, разглядывал поле сражения, открывавшееся с горы, и всей душой участвовал в движении улан. Уланы близко налетели на французских драгун, что то спуталось там в дыму, и через пять минут уланы понеслись назад не к тому месту, где они стояли, но левее. Между оранжевыми уланами на рыжих лошадях и позади их, большой кучей, видны были синие французские драгуны на серых лошадях.


Ростов своим зорким охотничьим глазом один из первых увидал этих синих французских драгун, преследующих наших улан. Ближе, ближе подвигались расстроенными толпами уланы, и французские драгуны, преследующие их. Уже можно было видеть, как эти, казавшиеся под горой маленькими, люди сталкивались, нагоняли друг друга и махали руками или саблями.
Ростов, как на травлю, смотрел на то, что делалось перед ним. Он чутьем чувствовал, что ежели ударить теперь с гусарами на французских драгун, они не устоят; но ежели ударить, то надо было сейчас, сию минуту, иначе будет уже поздно. Он оглянулся вокруг себя. Ротмистр, стоя подле него, точно так же не спускал глаз с кавалерии внизу.
– Андрей Севастьяныч, – сказал Ростов, – ведь мы их сомнем…
– Лихая бы штука, – сказал ротмистр, – а в самом деле…
Ростов, не дослушав его, толкнул лошадь, выскакал вперед эскадрона, и не успел он еще скомандовать движение, как весь эскадрон, испытывавший то же, что и он, тронулся за ним. Ростов сам не знал, как и почему он это сделал. Все это он сделал, как он делал на охоте, не думая, не соображая. Он видел, что драгуны близко, что они скачут, расстроены; он знал, что они не выдержат, он знал, что была только одна минута, которая не воротится, ежели он упустит ее. Пули так возбудительно визжали и свистели вокруг него, лошадь так горячо просилась вперед, что он не мог выдержать. Он тронул лошадь, скомандовал и в то же мгновение, услыхав за собой звук топота своего развернутого эскадрона, на полных рысях, стал спускаться к драгунам под гору. Едва они сошли под гору, как невольно их аллюр рыси перешел в галоп, становившийся все быстрее и быстрее по мере того, как они приближались к своим уланам и скакавшим за ними французским драгунам. Драгуны были близко. Передние, увидав гусар, стали поворачивать назад, задние приостанавливаться. С чувством, с которым он несся наперерез волку, Ростов, выпустив во весь мах своего донца, скакал наперерез расстроенным рядам французских драгун. Один улан остановился, один пеший припал к земле, чтобы его не раздавили, одна лошадь без седока замешалась с гусарами. Почти все французские драгуны скакали назад. Ростов, выбрав себе одного из них на серой лошади, пустился за ним. По дороге он налетел на куст; добрая лошадь перенесла его через него, и, едва справясь на седле, Николай увидал, что он через несколько мгновений догонит того неприятеля, которого он выбрал своей целью. Француз этот, вероятно, офицер – по его мундиру, согнувшись, скакал на своей серой лошади, саблей подгоняя ее. Через мгновенье лошадь Ростова ударила грудью в зад лошади офицера, чуть не сбила ее с ног, и в то же мгновенье Ростов, сам не зная зачем, поднял саблю и ударил ею по французу.
В то же мгновение, как он сделал это, все оживление Ростова вдруг исчезло. Офицер упал не столько от удара саблей, который только слегка разрезал ему руку выше локтя, сколько от толчка лошади и от страха. Ростов, сдержав лошадь, отыскивал глазами своего врага, чтобы увидать, кого он победил. Драгунский французский офицер одной ногой прыгал на земле, другой зацепился в стремени. Он, испуганно щурясь, как будто ожидая всякую секунду нового удара, сморщившись, с выражением ужаса взглянул снизу вверх на Ростова. Лицо его, бледное и забрызганное грязью, белокурое, молодое, с дырочкой на подбородке и светлыми голубыми глазами, было самое не для поля сражения, не вражеское лицо, а самое простое комнатное лицо. Еще прежде, чем Ростов решил, что он с ним будет делать, офицер закричал: «Je me rends!» [Сдаюсь!] Он, торопясь, хотел и не мог выпутать из стремени ногу и, не спуская испуганных голубых глаз, смотрел на Ростова. Подскочившие гусары выпростали ему ногу и посадили его на седло. Гусары с разных сторон возились с драгунами: один был ранен, но, с лицом в крови, не давал своей лошади; другой, обняв гусара, сидел на крупе его лошади; третий взлеаал, поддерживаемый гусаром, на его лошадь. Впереди бежала, стреляя, французская пехота. Гусары торопливо поскакали назад с своими пленными. Ростов скакал назад с другими, испытывая какое то неприятное чувство, сжимавшее ему сердце. Что то неясное, запутанное, чего он никак не мог объяснить себе, открылось ему взятием в плен этого офицера и тем ударом, который он нанес ему.
Граф Остерман Толстой встретил возвращавшихся гусар, подозвал Ростова, благодарил его и сказал, что он представит государю о его молодецком поступке и будет просить для него Георгиевский крест. Когда Ростова потребовали к графу Остерману, он, вспомнив о том, что атака его была начата без приказанья, был вполне убежден, что начальник требует его для того, чтобы наказать его за самовольный поступок. Поэтому лестные слова Остермана и обещание награды должны бы были тем радостнее поразить Ростова; но все то же неприятное, неясное чувство нравственно тошнило ему. «Да что бишь меня мучает? – спросил он себя, отъезжая от генерала. – Ильин? Нет, он цел. Осрамился я чем нибудь? Нет. Все не то! – Что то другое мучило его, как раскаяние. – Да, да, этот французский офицер с дырочкой. И я хорошо помню, как рука моя остановилась, когда я поднял ее».
Ростов увидал отвозимых пленных и поскакал за ними, чтобы посмотреть своего француза с дырочкой на подбородке. Он в своем странном мундире сидел на заводной гусарской лошади и беспокойно оглядывался вокруг себя. Рана его на руке была почти не рана. Он притворно улыбнулся Ростову и помахал ему рукой, в виде приветствия. Ростову все так же было неловко и чего то совестно.
Весь этот и следующий день друзья и товарищи Ростова замечали, что он не скучен, не сердит, но молчалив, задумчив и сосредоточен. Он неохотно пил, старался оставаться один и о чем то все думал.
Ростов все думал об этом своем блестящем подвиге, который, к удивлению его, приобрел ему Георгиевский крест и даже сделал ему репутацию храбреца, – и никак не мог понять чего то. «Так и они еще больше нашего боятся! – думал он. – Так только то и есть всего, то, что называется геройством? И разве я это делал для отечества? И в чем он виноват с своей дырочкой и голубыми глазами? А как он испугался! Он думал, что я убью его. За что ж мне убивать его? У меня рука дрогнула. А мне дали Георгиевский крест. Ничего, ничего не понимаю!»
Но пока Николай перерабатывал в себе эти вопросы и все таки не дал себе ясного отчета в том, что так смутило его, колесо счастья по службе, как это часто бывает, повернулось в его пользу. Его выдвинули вперед после Островненского дела, дали ему батальон гусаров и, когда нужно было употребить храброго офицера, давали ему поручения.


Получив известие о болезни Наташи, графиня, еще не совсем здоровая и слабая, с Петей и со всем домом приехала в Москву, и все семейство Ростовых перебралось от Марьи Дмитриевны в свой дом и совсем поселилось в Москве.
Болезнь Наташи была так серьезна, что, к счастию ее и к счастию родных, мысль о всем том, что было причиной ее болезни, ее поступок и разрыв с женихом перешли на второй план. Она была так больна, что нельзя было думать о том, насколько она была виновата во всем случившемся, тогда как она не ела, не спала, заметно худела, кашляла и была, как давали чувствовать доктора, в опасности. Надо было думать только о том, чтобы помочь ей. Доктора ездили к Наташе и отдельно и консилиумами, говорили много по французски, по немецки и по латыни, осуждали один другого, прописывали самые разнообразные лекарства от всех им известных болезней; но ни одному из них не приходила в голову та простая мысль, что им не может быть известна та болезнь, которой страдала Наташа, как не может быть известна ни одна болезнь, которой одержим живой человек: ибо каждый живой человек имеет свои особенности и всегда имеет особенную и свою новую, сложную, неизвестную медицине болезнь, не болезнь легких, печени, кожи, сердца, нервов и т. д., записанных в медицине, но болезнь, состоящую из одного из бесчисленных соединений в страданиях этих органов. Эта простая мысль не могла приходить докторам (так же, как не может прийти колдуну мысль, что он не может колдовать) потому, что их дело жизни состояло в том, чтобы лечить, потому, что за то они получали деньги, и потому, что на это дело они потратили лучшие годы своей жизни. Но главное – мысль эта не могла прийти докторам потому, что они видели, что они несомненно полезны, и были действительно полезны для всех домашних Ростовых. Они были полезны не потому, что заставляли проглатывать больную большей частью вредные вещества (вред этот был мало чувствителен, потому что вредные вещества давались в малом количестве), но они полезны, необходимы, неизбежны были (причина – почему всегда есть и будут мнимые излечители, ворожеи, гомеопаты и аллопаты) потому, что они удовлетворяли нравственной потребности больной и людей, любящих больную. Они удовлетворяли той вечной человеческой потребности надежды на облегчение, потребности сочувствия и деятельности, которые испытывает человек во время страдания. Они удовлетворяли той вечной, человеческой – заметной в ребенке в самой первобытной форме – потребности потереть то место, которое ушиблено. Ребенок убьется и тотчас же бежит в руки матери, няньки для того, чтобы ему поцеловали и потерли больное место, и ему делается легче, когда больное место потрут или поцелуют. Ребенок не верит, чтобы у сильнейших и мудрейших его не было средств помочь его боли. И надежда на облегчение и выражение сочувствия в то время, как мать трет его шишку, утешают его. Доктора для Наташи были полезны тем, что они целовали и терли бобо, уверяя, что сейчас пройдет, ежели кучер съездит в арбатскую аптеку и возьмет на рубль семь гривен порошков и пилюль в хорошенькой коробочке и ежели порошки эти непременно через два часа, никак не больше и не меньше, будет в отварной воде принимать больная.