Эхинокандины

Эхинокандины — противогрибковые препараты, препятствующие синтезу глюканов в клеточной стенке через неконкурентное ингибирование фермента 1,3-β-глюкан-синтазы, в связи с чем их (совместно с папулокандинами) называют «противогрибковыми пенициллинами», так как пенициллин имеет аналогичный механизм действия против бактерий, а не грибов. Бета-глюканы это углеводные полимеры, перекрёстно-связанные с другими компонентами клеточной стенки грибов (бактериальным эквивалентом является пептидогликан). Каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин являются полусинтетическими производными эхинокандина, которые нашли практическое применение из-за их растворимости, противогрибкового спектра и своих фармакокинетических свойств.

Медицинское использование

Утверждённые препараты и препараты-кандидаты этого класса обладают фунгицидными свойствами против некоторых дрожжей (большинство видов рода Candida, но не против Cryptococcus, Trichosporon и Rhodotorula). Эхинокандины также проявляют активность в отношении кандидозной биоплёнки, особенно в синергетической активности c амфотерицином B и в аддитивной активности с флуконазоломом. Эхинокандины являются фунгистатическим в отношении некоторых форм Aspergillus (но не Fusarium и Rhizopus), и менее активен в отношении диморфных грибов (Blastomyces и Histoplasma). Они обладают некоторой активностью в отношении спор грибов Pneumocystis carinii. Каспофунгин применяется в лечении фебрильной нейтропении и в качестве терапии спасения при лечении инвазивного аспергиллёза. Микафунгин используется для профилактики кандидозной инфекции у пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Побочные эффекты

Токсичность эхинокандинов является редкостью. Её проявление было связано с повышением уровней аминотрансфераз и щелочной фосфатазы.

Химия

На современном этапе клинически применяемые эхинокандины являются полусинтетическим продуктом пневмокандинов, которые являются химически липопептидами по своей природе, состоящими из крупных циклических (гекса)пептоидов. Каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин схожи с циклическими гексапептидными антибиотиками, связанными с длинными модифицированными N-связанными цепочками остатков жирных кислот. Цепочки действуют как якоря на грибковой клеточной мембране, облегчая противогрибковое действие. Из-за ограниченной биодоступности энтеральных (принимаемых через рот) форм эхинокандинов, их вводят внутривенно.

Механизм действия

Эхинокандины неконкурентно ингибируют синтез 1,3-β-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов, который отсутствует в клетках млекопитающих. Разрушение бета-глюкана подавляет сопротивление против осмотических сил, что приводит к лизису клетки. Они обладают фунгистатическим действием в отношении грибов aspergillus и фунгицидной активностью по отношению к большинству представителей рода Candida, в включая флуконазол-резистентные штаммы. In vitro и на мышиных моделях показано, что эхинокандины могут также способствовать усилению иммунных ответов организма-хозяина, выделяя очень антигенные эпитопы бета-глюкана, которые могут ускорять клеточное узнавание и воспалительные реакции.

Устойчивость

Устойчивость к эхинокандинам встречается редко. Тем не менее, тематические исследования показали определённую устойчивость у С. albicans, С. glabrata, С. lusitaniae, С. tropicalis и С. parapsilosis. Их устойчивость обусловлена изменениями глюкан-синтазы (Fks1-Fks2 комплекс), избыточной экспрессией выкачивающих белков-насосов, а также изменениями и/или избыточной экспрессией ферментов Erg3 и Erg11.

Фармакокинетика

Из-за своего большого молекулярного веса эхинокандины обладают плохой биодоступностью при пероральном приёме, потому их вводят через внутривенные инфузии. Кроме того, их большие структуры ограничивают проникновение в спинномозговую жидкость, мочу, и глаза. Эхинокандины имеют высокое сродство с белками сыворотки крови. У них нет основных взаимодействий с насосами P-гликопротеина или CYP450. Каспофунгин обладает трёхфазной нелинейной фармакокинетикой, в то время как микафунгин (метаболизируется в печени посредством арилсульфатазы, катехол-о-метилтрансферазы, и гидроксилирования) и анидулафунгин (распадается спонтанно и выводится в основном в виде метаболита с мочой) выводятся линейно. Молодые пациенты демонстрируют более высокие темпы элиминации микафунгина и каспофунгина.

Взаимодействие

Каспофунгин влияет на метаболизм циклоспорина; микафунгин влияет на метаболизм сиролимуса (рапамицин); анидулафунгин не нуждается в коррекции дозы препарата в сочетании с циклоспорином, такролимусом, или вориконазолом^{[уточнить]}.

Преимущества

Преимущества эхинокандинов:

• широкий спектр действия (особенно против всех видов Candida), что позволяет назначать их эмпирически при фебрильной нейтропении и во время трансплантации стволовых клеток;
• могут быть использованы в случае флуконазол-устойчивого кандидоза или в качестве второй линии для рефрактерного аспергиллёза;
• длительный период полувыведения (полифазная элиминация: Альфа-фаза 1-2 часа + бета-фаза 9-11 часов + гамма-фаза 40-50 часов);
• низкая токсичность: изолированное высвобождение гистамина (3 %), лихорадка (2.9 %), тошнота и рвота (2.9 %), флебит в месте инъекции (2.9 %), очень редко аллергия и анафилаксия;
• не ингибитор, не индуктор и не субстрат системы цитохрома P450 или p-гликопротеина, следовательно, обладает минимальными лекарственными взаимодействиями;
• отсутствие противопоказаний при почечной недостаточности и гемодиализе;
• нет необходимости коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расы;
• лучше (или не менее эффективно), чем амфотерицин B и флуконазол против молочницы.

Недостатки

Недостатки эхинокандинов:

• эмбриотоксичность (категория C) — следует избегать во время беременности;
• нуждается в коррекции дозы при заболеваниях печени;
• плохое проникновение в ткани глаза для лечения грибкового эндофтальмита.

Примеры

Список эхинокандинов:

• Пневмокандины (циклические гексапептиды, связанные с длинной цепочкой жирной кислоты)
• Эхинокандин B не используется из-за риска гемолиза
• Цилофунгин снят с испытаний из-за токсичности растворителя
• Каспофунгин (торговое наименование Cancidas, компания Merck)
• Микафунгин (FK463) (торговое название Mycamine, компания Astellas Pharma)
• Анидулафунгин (VER-002, V-эхинокандин, LY303366) (торговое название Eraxis, компания Pfizer)

История

Открытие эхинокандинов вытекает из исследований липосахаридов (производные жирных кислот и дисахарида) папулокандинов изолированных из штамма Papularia sphaerosperma (Pers.), блокировали 1,3-β-глюкан-синтазу, и действовали только на Candida spp. Скрининг натуральных продуктов грибкового брожения в 1970-х годах привёл к открытию эхинокандинов, новой группы противогрибковых препаратов широкого спектра активности против Candida spp. В 1974 году одним из первых эхинокандинов пневмокандинового типа был открыт эхинокандин B, но его нельзя было использовать в клинической практике из-за высокого риска гемолиза. Скрининг полусинтетических аналогов эхинокандинов привёл к созданию цилофунгина, первого аналога эхинофунгина, который подвергся клиническим испытаниям, но в 1980 году он был исключен из испытаний из-за токсичности растворителя, необходимого для системного назначения. Позднее были найдены полусинтетические аналоги эхинокандинов с такой же противогрибковой активностью, но менее токсичные. Первым из новых эхинокандинов был одобрен каспофунгин, а позже были утверждены микафунгин и анидулафунгин. Все эти препараты обладают низкой биодоступностью, потому применяются только внутривенно. Эхинокандины стали сейчас одним из лекарств первой линии для терапии против грибов рода Candida при не установленном точно возбудителе, и даже в качестве противогрибковой профилактики во время трансплантации кроветворных стволовых клеток (трансплантации костного мозга).

Отрывок, характеризующий Эхинокандины

Когда княжна Марья взошла в комнату, князь Василий с сыном уже были в гостиной, разговаривая с маленькой княгиней и m lle Bourienne. Когда она вошла своей тяжелой походкой, ступая на пятки, мужчины и m lle Bourienne приподнялись, и маленькая княгиня, указывая на нее мужчинам, сказала: Voila Marie! [Вот Мари!] Княжна Марья видела всех и подробно видела. Она видела лицо князя Василья, на мгновенье серьезно остановившееся при виде княжны и тотчас же улыбнувшееся, и лицо маленькой княгини, читавшей с любопытством на лицах гостей впечатление, которое произведет на них Marie. Она видела и m lle Bourienne с ее лентой и красивым лицом и оживленным, как никогда, взглядом, устремленным на него; но она не могла видеть его, она видела только что то большое, яркое и прекрасное, подвинувшееся к ней, когда она вошла в комнату. Сначала к ней подошел князь Василий, и она поцеловала плешивую голову, наклонившуюся над ее рукою, и отвечала на его слова, что она, напротив, очень хорошо помнит его. Потом к ней подошел Анатоль. Она всё еще не видала его. Она только почувствовала нежную руку, твердо взявшую ее, и чуть дотронулась до белого лба, над которым были припомажены прекрасные русые волосы. Когда она взглянула на него, красота его поразила ее. Анатопь, заложив большой палец правой руки за застегнутую пуговицу мундира, с выгнутой вперед грудью, а назад – спиною, покачивая одной отставленной ногой и слегка склонив голову, молча, весело глядел на княжну, видимо совершенно о ней не думая. Анатоль был не находчив, не быстр и не красноречив в разговорах, но у него зато была драгоценная для света способность спокойствия и ничем не изменяемая уверенность. Замолчи при первом знакомстве несамоуверенный человек и выкажи сознание неприличности этого молчания и желание найти что нибудь, и будет нехорошо; но Анатоль молчал, покачивал ногой, весело наблюдая прическу княжны. Видно было, что он так спокойно мог молчать очень долго. «Ежели кому неловко это молчание, так разговаривайте, а мне не хочется», как будто говорил его вид. Кроме того в обращении с женщинами у Анатоля была та манера, которая более всего внушает в женщинах любопытство, страх и даже любовь, – манера презрительного сознания своего превосходства. Как будто он говорил им своим видом: «Знаю вас, знаю, да что с вами возиться? А уж вы бы рады!» Может быть, что он этого не думал, встречаясь с женщинами (и даже вероятно, что нет, потому что он вообще мало думал), но такой у него был вид и такая манера. Княжна почувствовала это и, как будто желая ему показать, что она и не смеет думать об том, чтобы занять его, обратилась к старому князю. Разговор шел общий и оживленный, благодаря голоску и губке с усиками, поднимавшейся над белыми зубами маленькой княгини. Она встретила князя Василья с тем приемом шуточки, который часто употребляется болтливо веселыми людьми и который состоит в том, что между человеком, с которым так обращаются, и собой предполагают какие то давно установившиеся шуточки и веселые, отчасти не всем известные, забавные воспоминания, тогда как никаких таких воспоминаний нет, как их и не было между маленькой княгиней и князем Васильем. Князь Василий охотно поддался этому тону; маленькая княгиня вовлекла в это воспоминание никогда не бывших смешных происшествий и Анатоля, которого она почти не знала. M lle Bourienne тоже разделяла эти общие воспоминания, и даже княжна Марья с удовольствием почувствовала и себя втянутою в это веселое воспоминание.
– Вот, по крайней мере, мы вами теперь вполне воспользуемся, милый князь, – говорила маленькая княгиня, разумеется по французски, князю Василью, – это не так, как на наших вечерах у Annette, где вы всегда убежите; помните cette chere Annette? [милую Аннет?]
– А, да вы мне не подите говорить про политику, как Annette!
– А наш чайный столик?
– О, да!
– Отчего вы никогда не бывали у Annette? – спросила маленькая княгиня у Анатоля. – А я знаю, знаю, – сказала она, подмигнув, – ваш брат Ипполит мне рассказывал про ваши дела. – О! – Она погрозила ему пальчиком. – Еще в Париже ваши проказы знаю!
– А он, Ипполит, тебе не говорил? – сказал князь Василий (обращаясь к сыну и схватив за руку княгиню, как будто она хотела убежать, а он едва успел удержать ее), – а он тебе не говорил, как он сам, Ипполит, иссыхал по милой княгине и как она le mettait a la porte? [выгнала его из дома?]
– Oh! C'est la perle des femmes, princesse! [Ах! это перл женщин, княжна!] – обратился он к княжне.
С своей стороны m lle Bourienne не упустила случая при слове Париж вступить тоже в общий разговор воспоминаний. Она позволила себе спросить, давно ли Анатоль оставил Париж, и как понравился ему этот город. Анатоль весьма охотно отвечал француженке и, улыбаясь, глядя на нее, разговаривал с нею про ее отечество. Увидав хорошенькую Bourienne, Анатоль решил, что и здесь, в Лысых Горах, будет нескучно. «Очень недурна! – думал он, оглядывая ее, – очень недурна эта demoiselle de compagn. [компаньонка.] Надеюсь, что она возьмет ее с собой, когда выйдет за меня, – подумал он, – la petite est gentille». [малютка – мила.]
Старый князь неторопливо одевался в кабинете, хмурясь и обдумывая то, что ему делать. Приезд этих гостей сердил его. «Что мне князь Василий и его сынок? Князь Василий хвастунишка, пустой, ну и сын хорош должен быть», ворчал он про себя. Его сердило то, что приезд этих гостей поднимал в его душе нерешенный, постоянно заглушаемый вопрос, – вопрос, насчет которого старый князь всегда сам себя обманывал. Вопрос состоял в том, решится ли он когда либо расстаться с княжной Марьей и отдать ее мужу. Князь никогда прямо не решался задавать себе этот вопрос, зная вперед, что он ответил бы по справедливости, а справедливость противоречила больше чем чувству, а всей возможности его жизни. Жизнь без княжны Марьи князю Николаю Андреевичу, несмотря на то, что он, казалось, мало дорожил ею, была немыслима. «И к чему ей выходить замуж? – думал он, – наверно, быть несчастной. Вон Лиза за Андреем (лучше мужа теперь, кажется, трудно найти), а разве она довольна своей судьбой? И кто ее возьмет из любви? Дурна, неловка. Возьмут за связи, за богатство. И разве не живут в девках? Еще счастливее!» Так думал, одеваясь, князь Николай Андреевич, а вместе с тем всё откладываемый вопрос требовал немедленного решения. Князь Василий привез своего сына, очевидно, с намерением сделать предложение и, вероятно, нынче или завтра потребует прямого ответа. Имя, положение в свете приличное. «Что ж, я не прочь, – говорил сам себе князь, – но пусть он будет стоить ее. Вот это то мы и посмотрим».
– Это то мы и посмотрим, – проговорил он вслух. – Это то мы и посмотрим.
И он, как всегда, бодрыми шагами вошел в гостиную, быстро окинул глазами всех, заметил и перемену платья маленькой княгини, и ленточку Bourienne, и уродливую прическу княжны Марьи, и улыбки Bourienne и Анатоля, и одиночество своей княжны в общем разговоре. «Убралась, как дура! – подумал он, злобно взглянув на дочь. – Стыда нет: а он ее и знать не хочет!»
Он подошел к князю Василью.
– Ну, здравствуй, здравствуй; рад видеть.
– Для мила дружка семь верст не околица, – заговорил князь Василий, как всегда, быстро, самоуверенно и фамильярно. – Вот мой второй, прошу любить и жаловать.
Князь Николай Андреевич оглядел Анатоля. – Молодец, молодец! – сказал он, – ну, поди поцелуй, – и он подставил ему щеку.
Анатоль поцеловал старика и любопытно и совершенно спокойно смотрел на него, ожидая, скоро ли произойдет от него обещанное отцом чудацкое.
Князь Николай Андреевич сел на свое обычное место в угол дивана, подвинул к себе кресло для князя Василья, указал на него и стал расспрашивать о политических делах и новостях. Он слушал как будто со вниманием рассказ князя Василья, но беспрестанно взглядывал на княжну Марью.
– Так уж из Потсдама пишут? – повторил он последние слова князя Василья и вдруг, встав, подошел к дочери.
– Это ты для гостей так убралась, а? – сказал он. – Хороша, очень хороша. Ты при гостях причесана по новому, а я при гостях тебе говорю, что вперед не смей ты переодеваться без моего спроса.
– Это я, mon pиre, [батюшка,] виновата, – краснея, заступилась маленькая княгиня.
– Вам полная воля с, – сказал князь Николай Андреевич, расшаркиваясь перед невесткой, – а ей уродовать себя нечего – и так дурна.
И он опять сел на место, не обращая более внимания на до слез доведенную дочь.
– Напротив, эта прическа очень идет княжне, – сказал князь Василий.
– Ну, батюшка, молодой князь, как его зовут? – сказал князь Николай Андреевич, обращаясь к Анатолию, – поди сюда, поговорим, познакомимся.
«Вот когда начинается потеха», подумал Анатоль и с улыбкой подсел к старому князю.