DISC1

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск
Disrupted In Schizophrenia 1
Обозначения
Символы DISC1
Entrez Gene [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=27185&rn=1 27185]
OMIM [www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/605210 605210]
RefSeq [genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?Submit=Submit&position=NM_001012959&rn=1 NM_001012959]
UniProt [www.uniprot.org/uniprot/Q9NRI5 Q9NRI5]
Другие данные
Локус 1-я хр., [www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/getmap.cgi?chromosome=1q42.1 1q42.1]

DISC1 или Disrupted In Schizophrenia 1 («Нарушенный при шизофрении-1») — белок, кодируемый одноимённым геном. Мутации, нарушающие функционирование белка, связаны как с шизофренией, так и с другими психическими расстройствами.[1] При их воспроизведении в животных моделях обнаруживаются типичные для шизофрении отклонения.[2] Нарушение молекулярных взаимодействий, в которых участвует DISC1, может играть роль в развитии шизофрении, биполярного расстройства и депрессии.[3] Исследования сцепленного наследования и полиморфизмов противоречивы и говорят о незначительном вкладе функциональных вариантов гена в общий риск развития шизофрении.[4]

Механизм действия белка DISC1 активно исследуется. Известно, что DISC1 взаимодействует с несколькими белками, регулирующими рост клеток, их передвижение, рост аксонов, участвует в транспорте белков в аксональные окончания,[5] а также регулирует активность фермента PDE4B.[6] Пик концентрации DISC1 в мозге наблюдается на поздних фетальных стадиях, в период развития коры головного мозга.





Структура

Ген DISC1 кодирует белок, предположительно состоящий из 854 аминокислот. Белок DISC1 содержит глобулярный N-терминальный домен и спиралевидный C-терминальный домен, способный образовывать суперспираль при взаимодействии с другими белками.

Механизм действия

DISC1 выполняет множество функций, не все из них открыты на сегодняшний день. Воссоздание полного механизма действия осложняется разнообразием взаимодействий DISC1 с другими белками.[7] Одна из важнейших функций белка заключается в присоединении нескольких белковых комплексов к моторному белку кинезин-1, переносящему эти комплексы в аксональные окончания.[5][8]Известны несколько белков, переносимых DISC1: LIS1, NUDEL и 14-3-3ε, объединяющиеся в группу, и Grb2. Привязывая комплекс LIS1/NUDEL/14-3-3ε или белок Grb2 к кинезину, DISC1 обеспечивает их транспорт к "+"-концам микротрубочек, а следовательно, и к дальним концам аксонов. Указанные белки необходимы для удлинения и поддержания функций аксона. Grb2 служит внутриклеточным посредником сигналов, получаемых рецепторами факторов роста (полное название белка – Growth factor Receptor-Bound 2). LIS1 отвечает за формирование мозга, при мутации LIS1 нарушаются процессы нейрональной миграции, транслокации ядра, нейронального позиционирования, приводя к лиссенцефалии. Белок DISC1 присоединяется к кинезину отрезком, содержащим N-окончание, а к транспортируемым белкам – отрезком, содержащим C-окончание.

История

В 1990 году при генетическом исследовании Шотландской семьи, в которой на протяжении нескольких поколений отмечалось большое количество психических заболеваний, была обнаружена хромосомная транслокация, ассоциированная с психотическими расстройствами.[9] В 2000 Millar et. al. изолировали и секвенировали транслокацию, обнаружили два нарушенных ею гена и дали им названия – DISC1 и DISC2.[10] Ген DISC2 кодирует структурную молекулу РНК, являющуюся антисенсом к DISC1; его предположительная роль – регулировка экспрессии первого гена.

В 2002 году был клонирован и изучен мышиный белок DISC1, на 56% идентичный человеческому.[11]

Связь некоторых полиморфизмов DISC1 с повышенным риском развития шизофрении, обнаруженная впервые при генетическом анализе населения Шотландии, была позднее отмечена в исследованиях населения Финляндии, Японии, Тайваня. Данные исследований противоречивы, и при крупном полногеномном сканировании воздействие предположительных риск-вариаций DISC1, а также других генов риска, остаётся незначительным.[12]

По состоянию на конец 2006 года, несколько групп были заняты разработкой и изучением DISC1-трансгенных и нокаутных мышей.[13] В начале 2007 года была раскрыта вспомогательная роль DISC1 в транспорте белков, необходимых для удлинения аксонов. Нарушение этого механизма может составлять часть этиологии шизофрении и других психических расстройств.

Роль в заболеваниях

Ряд заболеваний психики, в том числе шизофрения, биполярное расстройство и депрессия, могут быть связаны с нарушениями взаимодействий, в которых участвует DISC1.[3]

Животные в качестве генетических моделей патологии DISC1

Мышиный ген DISC1 и кодируемый им белок, состоящий из 851 аминокислоты и на 56% идентичный человеческому, исследуются с 2002 года.[11] Изучение мутаций DISC1 у грызунов крайне важно для понимания механизмов развития шизофрении. Моделирование нарушений DISC1, аналогичных человеческим, вызывает, как считается, эндофенотипные черты шизофрении.[14] Это нарушения рабочей памяти, процессов нейропластичности, морфологические отклонения, увеличение желудочков мозга.[2]

Смотри также

Рекомендуемая литература

  • В открытом доступе: обзор "Локус DISC в психических заболеваниях". Chubb et al., 2008.[3]

Напишите отзыв о статье "DISC1"

Ссылки

  • [www.consilium-medicum.com/media/psycho/06_06/4.shtml Перспективы генетики и фармакогенетики в психиатрии (часть I)]
  • [www.schizophreniaforum.org/for/live/transcript.asp?liveID=55 Live Discussion: The DISC1 Pathway in Major Mental Illness: Clinical, Genetic and Biological Evidence—Current Status and Future Prospects]
  • Сайт Schizophrenia Research Forum:
    • [www.schizophreniaforum.org/new/detail.asp?id=1314 DISC1 Delivers—Genetic, Molecular Studies Link Protein to Axonal Transport] - 12 января 2007 года, Schizophrenia Research Forum. Перевод: [www.forum.neuroscience.ru/blog.php?b=31 DISC1 раскрывает свои секреты – генетические и молекулярные исследования связывают белок с аксональным транспортом]. Обзор публикаций.[5][8]
    • [www.schizophreniaforum.org/new/detail.asp?id=1340 Working Memory—Adrenoreceptors and DISC1 in the Same cAMP?] 1 мая 2007 года, Schizophrenia Research Forum. Обзор публикации. Перевод: [www.forum.neuroscience.ru/blog.php?b=32 Рабочая память – адренорецепторы и DISC1 в одной cAMP-ании?]
    • [www.schizophreniaforum.org/new/detail.asp?id=1383 Modeling Schizophrenia Phenotypes—DISC1 Transgenic Mouse Debuts] - 1 августа 2007 года, Schizophrenia Research Forum. Перевод: [www.forum.neuroscience.ru/blog.php?b=33 Моделирование фенотипов шизофрении: дебют DISC1-трансгенной мыши]. Обзор публикации.[2]
    • [www.schizophreniaforum.org/new/detail.asp?id=1435 Human-like DISC1 Mutation Causes Morphological and Cognitive Deficits] - 21 мая 2008, Schizophrenia Research Forum. "Человекоподобная мутация DISC1 вызывает морфологические и когнитивные нарушения" - обзор публикации.[14]

Примечания

  1. ↑ Blackwood DH, Fordyce A, Walker MT, St Clair DM, Porteous DJ, Muir WJ (August 2001). «[linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002-9297(07)61088-X Schizophrenia and affective disorders--cosegregation with a translocation at chromosome 1q42 that directly disrupts brain-expressed genes: clinical and P300 findings in a family]». Am. J. Hum. Genet. 69 (2): 428–33. PMID 11443544.
  2. ↑ 1 2 3 Hikida T, Jaaro-Peled H, Seshadri S, et al (September 2007). «[www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17675407 Dominant-negative DISC1 transgenic mice display schizophrenia-associated phenotypes detected by measures translatable to humans]». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (36): 14501–6. DOI:10.1073/pnas.0704774104. PMID 17675407.
  3. ↑ 1 2 3 Chubb JE, Bradshaw NJ, Soares DC, Porteous DJ, Millar JK (January 2008). «[dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4002106 The DISC locus in psychiatric illness]». Mol. Psychiatry 13 (1): 36–64. DOI:10.1038/sj.mp.4002106. PMID 17912248.
  4. ↑ [www.schizophreniaforum.org/res/sczgene/geneoverview.asp?geneid=238 Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for DISC1] - "Обзор всех опубликованных генетических исследований по роли DISC1 в развитии шизофрении", база данных SZGene.
  5. ↑ 1 2 3 Taya S, Shinoda T, Tsuboi D, et al (January 2007). «[www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17202468 DISC1 regulates the transport of the NUDEL/LIS1/14-3-3epsilon complex through kinesin-1]». J. Neurosci. 27 (1): 15–26. DOI:10.1523/JNEUROSCI.3826-06.2006. PMID 17202468.
  6. ↑ Millar JK, Pickard BS, Mackie S, et al (November 2005). «[www.sciencemag.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16293762 DISC1 and PDE4B are interacting genetic factors in schizophrenia that regulate cAMP signaling]». Science (journal) 310 (5751): 1187–91. DOI:10.1126/science.1112915. PMID 16293762.
  7. ↑ Camargo LM, Collura V, Rain JC, et al (January 2007). «[dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4001880 Disrupted in Schizophrenia 1 Interactome: evidence for the close connectivity of risk genes and a potential synaptic basis for schizophrenia]». Mol. Psychiatry 12 (1): 74–86. DOI:10.1038/sj.mp.4001880. PMID 17043677.
  8. ↑ 1 2 Shinoda T, Taya S, Tsuboi D, et al (January 2007). «[www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17202467 DISC1 regulates neurotrophin-induced axon elongation via interaction with Grb2]». J. Neurosci. 27 (1): 4–14. DOI:10.1523/JNEUROSCI.3825-06.2007. PMID 17202467.
  9. ↑ St Clair D, Blackwood D, Muir W, et al (July 1990). «[linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0140-6736(90)91520-K Association within a family of a balanced autosomal translocation with major mental illness]». Lancet 336 (8706): 13–6. PMID 1973210.
  10. ↑ Millar JK, Wilson-Annan JC, Anderson S, et al (May 2000). «[hmg.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10814723 Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia]». Hum. Mol. Genet. 9 (9): 1415–23. PMID 10814723.
  11. ↑ 1 2 Ma L, Liu Y, Ky B, Shughrue PJ, Austin CP, Morris JA (December 2002). «[linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0888754302970126 Cloning and characterization of Disc1, the mouse ortholog of DISC1 (Disrupted-in-Schizophrenia 1)]». Genomics 80 (6): 662–72. PMID 12504857.
  12. ↑ Sanders AR, Duan J, Levinson DF, et al (April 2008). «[ajp.psychiatryonline.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18198266 No significant association of 14 candidate genes with schizophrenia in a large European ancestry sample: implications for psychiatric genetics]». Am J Psychiatry 165 (4): 497–506. DOI:10.1176/appi.ajp.2007.07101573. PMID 18198266.
  13. ↑ Ishizuka K, Paek M, Kamiya A, Sawa A (June 2006). «[linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-3223(06)00548-8 A review of Disrupted-In-Schizophrenia-1 (DISC1): neurodevelopment, cognition, and mental conditions]». Biol. Psychiatry 59 (12): 1189–97. DOI:10.1016/j.biopsych.2006.03.065. PMID 16797264.
  14. ↑ 1 2 Kvajo M, McKellar H, Arguello PA, et al (May 2008). «[www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18458327 A mutation in mouse Disc1 that models a schizophrenia risk allele leads to specific alterations in neuronal architecture and cognition]». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (19): 7076–81. DOI:10.1073/pnas.0802615105. PMID 18458327.

Отрывок, характеризующий DISC1

– Как же, из под наших гончих он травить будет! Да и сука то моя мышастая поймала. Поди, судись! За лисицу хватает! Я его лисицей ну катать. Вот она, в тороках. А этого хочешь?… – говорил охотник, указывая на кинжал и вероятно воображая, что он всё еще говорит с своим врагом.
Николай, не разговаривая с охотником, попросил сестру и Петю подождать его и поехал на то место, где была эта враждебная, Илагинская охота.
Охотник победитель въехал в толпу охотников и там, окруженный сочувствующими любопытными, рассказывал свой подвиг.
Дело было в том, что Илагин, с которым Ростовы были в ссоре и процессе, охотился в местах, по обычаю принадлежавших Ростовым, и теперь как будто нарочно велел подъехать к острову, где охотились Ростовы, и позволил травить своему охотнику из под чужих гончих.
Николай никогда не видал Илагина, но как и всегда в своих суждениях и чувствах не зная середины, по слухам о буйстве и своевольстве этого помещика, всей душой ненавидел его и считал своим злейшим врагом. Он озлобленно взволнованный ехал теперь к нему, крепко сжимая арапник в руке, в полной готовности на самые решительные и опасные действия против своего врага.
Едва он выехал за уступ леса, как он увидал подвигающегося ему навстречу толстого барина в бобровом картузе на прекрасной вороной лошади, сопутствуемого двумя стремянными.
Вместо врага Николай нашел в Илагине представительного, учтивого барина, особенно желавшего познакомиться с молодым графом. Подъехав к Ростову, Илагин приподнял бобровый картуз и сказал, что очень жалеет о том, что случилось; что велит наказать охотника, позволившего себе травить из под чужих собак, просит графа быть знакомым и предлагает ему свои места для охоты.
Наташа, боявшаяся, что брат ее наделает что нибудь ужасное, в волнении ехала недалеко за ним. Увидав, что враги дружелюбно раскланиваются, она подъехала к ним. Илагин еще выше приподнял свой бобровый картуз перед Наташей и приятно улыбнувшись, сказал, что графиня представляет Диану и по страсти к охоте и по красоте своей, про которую он много слышал.
Илагин, чтобы загладить вину своего охотника, настоятельно просил Ростова пройти в его угорь, который был в версте, который он берег для себя и в котором было, по его словам, насыпано зайцев. Николай согласился, и охота, еще вдвое увеличившаяся, тронулась дальше.
Итти до Илагинского угоря надо было полями. Охотники разровнялись. Господа ехали вместе. Дядюшка, Ростов, Илагин поглядывали тайком на чужих собак, стараясь, чтобы другие этого не замечали, и с беспокойством отыскивали между этими собаками соперниц своим собакам.
Ростова особенно поразила своей красотой небольшая чистопсовая, узенькая, но с стальными мышцами, тоненьким щипцом (мордой) и на выкате черными глазами, краснопегая сучка в своре Илагина. Он слыхал про резвость Илагинских собак, и в этой красавице сучке видел соперницу своей Милке.
В середине степенного разговора об урожае нынешнего года, который завел Илагин, Николай указал ему на его краснопегую суку.
– Хороша у вас эта сучка! – сказал он небрежным тоном. – Резва?
– Эта? Да, эта – добрая собака, ловит, – равнодушным голосом сказал Илагин про свою краснопегую Ерзу, за которую он год тому назад отдал соседу три семьи дворовых. – Так и у вас, граф, умолотом не хвалятся? – продолжал он начатый разговор. И считая учтивым отплатить молодому графу тем же, Илагин осмотрел его собак и выбрал Милку, бросившуюся ему в глаза своей шириной.
– Хороша у вас эта чернопегая – ладна! – сказал он.
– Да, ничего, скачет, – отвечал Николай. «Вот только бы побежал в поле матёрый русак, я бы тебе показал, какая эта собака!» подумал он, и обернувшись к стремянному сказал, что он дает рубль тому, кто подозрит, т. е. найдет лежачего зайца.
– Я не понимаю, – продолжал Илагин, – как другие охотники завистливы на зверя и на собак. Я вам скажу про себя, граф. Меня веселит, знаете, проехаться; вот съедешься с такой компанией… уже чего же лучше (он снял опять свой бобровый картуз перед Наташей); а это, чтобы шкуры считать, сколько привез – мне всё равно!
– Ну да.
– Или чтоб мне обидно было, что чужая собака поймает, а не моя – мне только бы полюбоваться на травлю, не так ли, граф? Потом я сужу…
– Ату – его, – послышался в это время протяжный крик одного из остановившихся борзятников. Он стоял на полубугре жнивья, подняв арапник, и еще раз повторил протяжно: – А – ту – его! (Звук этот и поднятый арапник означали то, что он видит перед собой лежащего зайца.)
– А, подозрил, кажется, – сказал небрежно Илагин. – Что же, потравим, граф!
– Да, подъехать надо… да – что ж, вместе? – отвечал Николай, вглядываясь в Ерзу и в красного Ругая дядюшки, в двух своих соперников, с которыми еще ни разу ему не удалось поровнять своих собак. «Ну что как с ушей оборвут мою Милку!» думал он, рядом с дядюшкой и Илагиным подвигаясь к зайцу.
– Матёрый? – спрашивал Илагин, подвигаясь к подозрившему охотнику, и не без волнения оглядываясь и подсвистывая Ерзу…
– А вы, Михаил Никанорыч? – обратился он к дядюшке.
Дядюшка ехал насупившись.
– Что мне соваться, ведь ваши – чистое дело марш! – по деревне за собаку плачены, ваши тысячные. Вы померяйте своих, а я посмотрю!
– Ругай! На, на, – крикнул он. – Ругаюшка! – прибавил он, невольно этим уменьшительным выражая свою нежность и надежду, возлагаемую на этого красного кобеля. Наташа видела и чувствовала скрываемое этими двумя стариками и ее братом волнение и сама волновалась.
Охотник на полугорке стоял с поднятым арапником, господа шагом подъезжали к нему; гончие, шедшие на самом горизонте, заворачивали прочь от зайца; охотники, не господа, тоже отъезжали. Всё двигалось медленно и степенно.
– Куда головой лежит? – спросил Николай, подъезжая шагов на сто к подозрившему охотнику. Но не успел еще охотник отвечать, как русак, чуя мороз к завтрашнему утру, не вылежал и вскочил. Стая гончих на смычках, с ревом, понеслась под гору за зайцем; со всех сторон борзые, не бывшие на сворах, бросились на гончих и к зайцу. Все эти медленно двигавшиеся охотники выжлятники с криком: стой! сбивая собак, борзятники с криком: ату! направляя собак – поскакали по полю. Спокойный Илагин, Николай, Наташа и дядюшка летели, сами не зная как и куда, видя только собак и зайца, и боясь только потерять хоть на мгновение из вида ход травли. Заяц попался матёрый и резвый. Вскочив, он не тотчас же поскакал, а повел ушами, прислушиваясь к крику и топоту, раздавшемуся вдруг со всех сторон. Он прыгнул раз десять не быстро, подпуская к себе собак, и наконец, выбрав направление и поняв опасность, приложил уши и понесся во все ноги. Он лежал на жнивьях, но впереди были зеленя, по которым было топко. Две собаки подозрившего охотника, бывшие ближе всех, первые воззрились и заложились за зайцем; но еще далеко не подвинулись к нему, как из за них вылетела Илагинская краснопегая Ерза, приблизилась на собаку расстояния, с страшной быстротой наддала, нацелившись на хвост зайца и думая, что она схватила его, покатилась кубарем. Заяц выгнул спину и наддал еще шибче. Из за Ерзы вынеслась широкозадая, чернопегая Милка и быстро стала спеть к зайцу.
– Милушка! матушка! – послышался торжествующий крик Николая. Казалось, сейчас ударит Милка и подхватит зайца, но она догнала и пронеслась. Русак отсел. Опять насела красавица Ерза и над самым хвостом русака повисла, как будто примеряясь как бы не ошибиться теперь, схватить за заднюю ляжку.
– Ерзанька! сестрица! – послышался плачущий, не свой голос Илагина. Ерза не вняла его мольбам. В тот самый момент, как надо было ждать, что она схватит русака, он вихнул и выкатил на рубеж между зеленями и жнивьем. Опять Ерза и Милка, как дышловая пара, выровнялись и стали спеть к зайцу; на рубеже русаку было легче, собаки не так быстро приближались к нему.
– Ругай! Ругаюшка! Чистое дело марш! – закричал в это время еще новый голос, и Ругай, красный, горбатый кобель дядюшки, вытягиваясь и выгибая спину, сравнялся с первыми двумя собаками, выдвинулся из за них, наддал с страшным самоотвержением уже над самым зайцем, сбил его с рубежа на зеленя, еще злей наддал другой раз по грязным зеленям, утопая по колена, и только видно было, как он кубарем, пачкая спину в грязь, покатился с зайцем. Звезда собак окружила его. Через минуту все стояли около столпившихся собак. Один счастливый дядюшка слез и отпазанчил. Потряхивая зайца, чтобы стекала кровь, он тревожно оглядывался, бегая глазами, не находя положения рукам и ногам, и говорил, сам не зная с кем и что.
«Вот это дело марш… вот собака… вот вытянул всех, и тысячных и рублевых – чистое дело марш!» говорил он, задыхаясь и злобно оглядываясь, как будто ругая кого то, как будто все были его враги, все его обижали, и только теперь наконец ему удалось оправдаться. «Вот вам и тысячные – чистое дело марш!»
– Ругай, на пазанку! – говорил он, кидая отрезанную лапку с налипшей землей; – заслужил – чистое дело марш!
– Она вымахалась, три угонки дала одна, – говорил Николай, тоже не слушая никого, и не заботясь о том, слушают ли его, или нет.
– Да это что же в поперечь! – говорил Илагинский стремянный.


Источник — «http://wiki-org.ru/wiki/index.php?title=DISC1&oldid=53536105»