Фенилкетонурия
Фенилкетонурия | |
Фенилаланин | |
МКБ-10 |
E70.0 |
---|---|
МКБ-9 |
270.1 |
OMIM |
261600 |
DiseasesDB |
9987 |
MedlinePlus |
001166 |
eMedicine |
[www.emedicine.com/ped/topic1787.htm ped/1787] derm/712 |
MeSH |
D010661 |
Фенилкетонури́я — редкое наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина. При несоблюдении низкобелковой диеты сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся, в частности, в виде нарушения умственного развития (фенилпировиноградной олигофрении). Одно из немногих наследственных заболеваний, поддающихся успешному лечению.
Содержание
История
Открытие фенилкетонурии связывают с именем норвежского врача Ивара Асбьёрна Фёллинга, описавшего в 1934 году гиперфенилаланинемию, ассоциированную с задержкой умственного развития[1]. В Норвегии заболевание также известно под названием «болезни Фёллинга» (норв. Føllings sykdom) в честь открывателя.
Успешное лечение впервые было разработано и проведено в Англии (Бирмингемский детский госпиталь) группой медиков под руководством Хорста Биккеля в начале 50-х годов XX века, однако настоящий успех пришёл только после широкого применения ранней диагностики фенилкетонурии по повышенному содержанию фенилаланина в крови у новорождённых (метод Гатри, разработанный и внедренный в 1958—1961 гг).
Со временем и накоплением опыта в диагностике и лечении фенилкетонурии стало ясно, что за это заболевание «отвечает» единственный ген, называемый PAH[2] (12q23.2[3]; ген фенилаланингидроксилазы[4]).
Выделены и описаны атипичные формы фенилкетонурии, разработаны новые методы лечения, в ближайшей перспективе — генотерапия этого тяжёлого заболевания, ставшего классическим образцом успешного оказания медицинской и организационной помощи при наследственной патологии.
Этиология
В большинстве случаев (классическая форма) заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин. До 1 % случаев фенилкетонурии представлено атипичными формами, связанными с мутациями в других генах, отвечающих за кодирование ферментов, обеспечивающих синтез кофактора фенилаланингидроксилазы — тетрагидробиоптерина (BH4). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Распространённость заболевания варьируется в различных группах населения. Например, среди европеоидных жителей США встречается в среднем в 1 случае на 10000.[5] Наиболее высокий уровень — в Турции: 1 из 2600. В Финляндии и Японии уровень фенилкетонурии крайне низок: менее 1 случая на 100000 рождений. В исследовании 1987 года в Словакии среди отдельных цыганских популяций были обнаружены сверхвысокие уровни фенилкетонурии из-за инбридинга: 1 случай на 40 рождений.[6]
Страна | Встречаемость заболевания |
---|---|
Китай | 1 на 18000[7] |
Финляндия | менее 1 на 100000[8] |
Ирландия | 1 на 4500[9] |
Япония | 1 на 120000[10] |
Корея | 1 на 41000[11] |
Норвегия | 1 на 13000[12] |
Турция | 1 на 2600 |
Индия | 1 на 18300 |
США | 1 на 15000[13] |
Патогенез
Вследствие метаболического блока активируются побочные пути обмена фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных — фенилпировиноградной и фениломолочной кислот, которые в норме практически не образуются. Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге. Предположительно, это и ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у таких больных вплоть до идиотии. Окончательно механизм развития нарушений функций мозга при фенилкетонурии остаётся неясным. Среди причин также предполагается дефицит нейромедиаторов мозга, вызванный относительным снижением количества тирозина и других «больших» аминокислот, конкурирующих с фенилаланином при переносе через гематоэнцефалический барьер, и прямое токсическое действие фенилаланина.
Диагностика
<imagemap>: неверное или отсутствующее изображение |
В этом разделе не хватает ссылок на источники информации. Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена.
Вы можете отредактировать эту статью, добавив ссылки на авторитетные источники. Эта отметка установлена 21 августа 2015 года. |
Производится полуколичественным тестом или количественным определением фенилаланина в крови. При нелеченных случаях возможно выявление продуктов распада фенилаланина (фенилкетонов) в моче (не ранее 10—12 дня жизни ребёнка). Также возможно определение активности фермента фенилаланингидроксилазы в биоптате печени и поиск мутаций в гене фенилаланингидроксилазы. Для диагностики 2 и 3 типа, связанных с мутацией в гене, отвечающем за синтез кофактора, необходимы дополнительные диагностические исследования.
В возрасте от 2—4 месяцев у больных появляются такие симптомы, как вялость, судороги, гиперрефлексия, «мышиный» запах пота и мочи[14] или «запах волка»[15], экзема. А также среди других симптомов отмечены: мышечная гипертензия, гиперкинезы, неустойчивая походка, при несоблюдении диеты светлеют глаза, волосы, кожа (по причине недостаточного количества в организме меланина, производного тирозина); судорожные припадки[16].
Психическое состояние
Фенилкетонурия сопровождается глубокой степенью умственной отсталости, обычно идиотией или имбецильностью[16]. Могут наблюдаться явления эхопраксии (повторение движений окружающих) и эхолалии (повторение речи)[16]. Для больных фенилкетонурией характерна вялость с редкими вспышками злобы и раздражительности[16].
Лечение и профилактика
При своевременной диагностике патологических изменений можно полностью избежать, если с рождения и до полового созревания ограничить поступление в организм фенилаланина с пищей.
Позднее начало лечения хотя и даёт определённый эффект, но не устраняет развившихся ранее необратимых изменений ткани мозга.
Некоторые из современных газированных напитков, жевательных резинок и лекарственных препаратов содержат фенилаланин в форме дипептида (аспартам), о чём производители обязаны предупреждать на этикетке. Так, например, на этикетках ряда безалкогольных напитков после указания состава и пищевой ценности 100 мл напитка приводится следующее предупреждение: «Содержит источник фенилаланина. Противопоказано применение при фенилкетонурии».
При рождении ребёнка в роддомах на 3—4 сутки берут анализ крови и проводят неонатальный скрининг для обнаружения врождённых заболеваний обмена веществ. На этом этапе возможно обнаружение фенилкетонурии, и, как следствие, возможно раннее начало лечения для предотвращения необратимых последствий.
Лечение проводится в виде строгой диеты от обнаружения заболевания как минимум до полового созревания, многие авторы придерживаются мнения о необходимости пожизненной диеты. Диета исключает мясные, рыбные, молочные продукты и другие продукты, содержащие животный и, частично, растительный белок. Дефицит белка восполняется аминокислотными смесями без фенилаланина. Кормление грудью детей, больных фенилкетонурией, возможно и может быть успешным при соблюдении некоторых ограничений[17][18].
Расчет диеты для больного фенилкетонурией проводит врач с учётом потребности в фенилаланине и его допустимом количестве.
Допустимое количество фенилаланина для больных фенилкетонурией[19]
Возраст детей | Суточное количество фенилаланина (мг/кг массы тела) |
---|---|
До 2 мес. | 60 |
2—3 мес. | 60—55 |
3—6 мес. | 55—45 |
6—12 мес. | 45—35 |
1—1,5 года | 35—30 |
1,5—3 года | 30—25 |
3—6 лет | 25—15 |
Старше 6 лет | 15—10 |
Некоторые (мягкие) формы заболевания поддаются лечению кофактором (тетрагидробиоптерином) поражённого фермента (фенилаланингидроксилазы). Разрабатываются новые подходы к лечению фенилкетонурии — использование заместительной терапии фенилаланинлиазой (PAL) — растительным ферментом, превращающим фенилаланин в безвредные метаболиты, и генотерапия на основе введения в организм вирусного вектора, содержащего ген фенилаланингидроксилазы. Эти методы пока не вышли из стен лабораторий. Атипичные формы не поддаются диетотерапии и лечатся только введением препаратов тетрагидробиоптерина или его синтетических аналогов (сапроптерин[20][неавторитетный источник? 2805 дней]).
Примечания
- ↑ Folling, A. (1934). «Ueber Ausscheidung von Phenylbrenztraubensaeure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillitaet». Ztschr. Physiol. Chem. 227: 169–176.
- ↑ Heidi Chial [www.nature.com/scitable/topicpage/rare-genetic-disorders-learning-about-genetic-disease-979 Rare Genetic Disorders: Learning About Genetic Disease Through Gene Mapping, SNPs, and Microarray Data] // Nature Education. — 2008. — № 1. — С. 192.
- ↑ [omim.org/entry/261600 PHENYLKETONURIA; PKU] // Online Mendelian Inheritance in Man
- ↑ [medbiol.ru/medbiol/pathology/0007c2b3.htm Ген фенилаланингидроксилазы: мутации и фенилкетонурия]
- ↑ Bickel, H.;, Bachmann, C.; Beckers, R.; Brandt, N.J.; Clayton, B.E.; Corrado, G; et al. (1981). «Neonatal mass screening for metabolic disorders: summary of recent sessions of the committee of experts to study inborn metabolic diseases». public health committee, Eur. J. Pediatr.: 133–139. DOI:10.1007/BF00441305.
- ↑ Ferák, V.;, Siváková, D.; Sieglová, Z. (1987). «Slovenskí Cigáni (Rómovia) – populácia s najvyšším koeficientom inbrídingu v Európe.». Bratislavské lekárske listy (Bratislava Medical Journal) 87: 168–175.
- ↑ Liu, S.R.; Zuo, Q.H. (1986). «Newborn screening for phenylketonuria in eleven districts». Chin. Med. J. 99: 113–118.
- ↑ Guldberg, P., Henriksen, K. F., Sipila, I., Guttler, F., de la Chapelle, A. (1995). «Phenylketonuria in a low incidence population: molecular characterization of mutations in Finland». Journal of Medical Genetics 32 (12): 976–978. DOI:10.1136/jmg.32.12.976. PMID 8825928.
- ↑ DiLella, A. G., Kwok, S. C. M., Ledley, F. D., Marvit, J., Woo, S. L. C. (1986). «Molecular structure and polymorphic map of the human phenylalanine hydroxylase gene». Biochemistry 25 (4): 743–749. DOI:10.1021/bi00352a001. PMID 3008810.
- ↑ Aoki, K.; Wada, Y. (1988). «Outcome of the patients detected by newborn screening in Japan». Acta Paediatr. Jpn. 30 (4): 429–434. DOI:10.1111/j.1442-200X.1988.tb02533.x. PMID 3150232.
- ↑ Lee, D.H.; Koo, S.K.; Lee, K.S.; Yeon, Y.J.; Oh, H.J.; Kim, S.W.;Lee, S.J. ; Kim, S.S.; Lee, J.E.; Jo, I.; Jung, S.C. (2004). «The molecular basis of phenylketonuria in Koreans». Journal of Human Genetics 49 (1): 617–621. DOI:10.1007/s10038-004-0197-5. PMID 15503242.
- ↑ [www.rikshospitalet.no Oslo universitetssykehus]
- ↑ [emedicine.medscape.com/article/947781-overview Medscape: Medscape Access]. Emedicine.medscape.com. Проверено 26 января 2013.
- ↑ Литвицкий П. Ф. [books.google.ru/books?id=kiSNCgAAQBAJ&pg=PA92 Моногенные формы патологии, наиболее часто встречающиеся в клинической практике — Фенилкетонурия] // Клиническая патофизиология: учебник. — М.: Практическая медицина, 2015. — С. 92. — 776 с. — ISBN 978-5-98811-349-2.
- ↑ [books.google.ru/books?id=gZI45wX9GCcC&pg=PA666 Умственная отсталость] // Психиатрия: национальное руководство / под ред. Т. Б. Дмитриевой, В. Н. Краснова, Н. Г. Незнанова, В. Я. Семке, А. С. Тиганова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — С. 666. — 1000 с. — ISBN 978-5-9704-2030-0.
- ↑ 1 2 3 4 О. В. Кербиков, М. В. Коркина, Р. А. Наджаров, А. В. Снежневский. Разновидности олигофрений. Фенилпировиноградная олигофрения // Психиатрия. — 2. — М.: Медицина, 1968. — С. 403.
- ↑ [www.llli.org/Russian/subject/babyillness/PKU.html LLLI: Кормление ребенка, больного фенилкетонурией] / Терри Гроссмайер, [www.lalecheleague.org/nb/nbsepoct98p153.html Breastfeeding a Baby with PKU] / New Beginnings, сентябрь-октябрь 1998 года, 153-156 стр. (рус.)
- ↑ (недоступная ссылка с 22-08-2016 (2805 дней))[www.pkunews.org/diet/tipsBaby.htm National PKU News: Tips for Breastfeeding a Baby with PKU] (англ.)
- ↑ Принципы лечения детей, больных фенилкетонурией. — Екатеринбург, 2005, с. 14
- ↑ [www.kuvan.com KUVAN, Prescription Medicine for PKU], BioMarin Pharmaceutical Inc.
Ссылки
- [alatypov.infomed.su/index.php/metabol/pkucat.html Сайт Латыпова с научной и популярной информацией по фенилкетонурии]
- [www.9months.ru/zdorovie_malysh/1480 Фенилкетонурия: причины, симптомы, лечение] // Журнал «9 Месяцев», № 04, 2004
- [vmeste-so-vsemi.ru/ Информационный интернет-журнал и форум для родителей детей больных фенилкетонурией], 2007—2011
- [фенилкетонурия.рф Сайт московской организации помощи больным фенилкетонурией] («Общество пациентов с фенилкетонурией»), 2014