Линезолид

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск
Линезолид
Химическое соединение
ИЮПАК (S)-N-({3-[3-фторо-4-(морфонил-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамид
Брутто-
формула 		C16H20FN3O4 
Мол.
масса 		337.346 г/моль
CAS [www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=165800-03-3&rn=1 165800-03-3]
PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=441401 441401]
DrugBank [www.drugbank.ca/drugs/APRD01073 APRD01073]
Классификация
АТХ [www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=J01XX08 J01XX08]
Фармакокинетика
Биодоступность ~100 % (перорально)
Связывание с белками плазмы низкая (31 %)
Метаболизм в печени (50-70 %, CYP not involved)
Период полувыведения 4.2-5.4 ч (короче у детей)
Экскреция непочечная, почками и с калом
Лекарственные формы
гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь; раствор для инфузий; таблетки, покрытые плёночной оболочкой.
Способ введения
внутривенное, пероральное
Торговые названия
Зивокс® (Zivox®), Амизолид (Amizolid), Зеникс (Zenix), Линезолид-Тева (Linezolid-Teva)

Линезолид (МНН) — синтетический антибиотик, используемый для лечения тяжёлых инфекционных заболеваний, вызванных грамположительными бактериями, которые устойчивы к другим антибиотикам. Представитель класса оксазолидинонов, линезолид является активным по отношению к большинству грамположительных бактерий, которые вызывают болезни, включая стрептококки, устойчивые к ванкомицину энтерококки и метициллин-резистентный золотистый стафилококк.[1] Основными показаниями линезолида являются инфекционные заболевания кожи, мягких тканей и пневмония (в частности, госпитальная пневмония), хотя становится популярным его использование при различных других инфекционных заболеваниях.

Открытый в 1990-х годах и впервые одобренный для использования в 2000 году, линезолид был первым коммерчески доступным антибиотиком класса оксазолидинона. По состоянию на 2009 год, это единственный на фармацевтическом рынке оксазолидинон, хотя другие препараты данной группы находятся в стадии разработки. Как ингибитор синтеза белков, он останавливает рост бактерий, нарушая у них биосинтез белка. Хотя многие антибиотики действуют подобным образом, точный механизм действия линезолида представляется уникальным для класса оксазолидинонов. Устойчивость бактерий к линезолиду остаётся очень низкой (первые сообщения были в 1999 году), однако она может возрасти.

При приёме внутрь в течение коротких периодов линезолид относительно безопасен; он может быть использован у пациентов всех возрастов и у людей с заболеваниями печени или почечной недостаточностью. Общие побочные эффекты краткосрочного приёма включают головную боль, диарею и тошноту. Длительное применение, однако, связано с серьёзными побочными эффектами; линезолид может вызвать подавление функции костного мозга и тромбоцитопению, особенно при его использовании более двух недель. Применение линезолида на более длительный период может привести к периферической невропатии (которая может быть необратимой), поражению зрительного нерва и лактатацидозу (накопление молочной кислоты в организме). Всё это возникает, скорее всего, в связи с токсическим поражением митохондрий.

Линезолид является достаточно дорогим препаратом, а курс лечения может стоить до нескольких тысяч долларов США;[2] тем не менее, он представляется более рентабельным, чем сопоставимые антибиотики,[3] главным образом в связи с возможностью перехода от внутривенного на пероральный метод введения, как только состояние пациента стабилизируется, без необходимости коррекции доз.





История

Оксазолидиноны были известны как ингибиторы моноаминоксидазы с конца 1950-х годов. Их антибактериальные свойства были обнаружены исследователями E.I. duPont de Nemours в 1970-х годах.[4] В 1978 году DuPont запатентовала ряд производных оксазолидинона как эффективные в лечении бактериальных и грибковых заболеваний растений, а в 1984 году другой патент описал их эффективность в лечении бактериальных инфекций у млекопитающих.[4][5] В 1987 году учёные DuPont представили подробное описание оксазолидинонов как новый класс антибиотиков с новым механизмом действия.[4][6] Однако обнаружилось, что синтезированные в те времена соединения были токсичны для печени и разработки были прекращены.[7]

Компании Pharmacia & Upjohn (теперь часть Pfizer) начала свою собственную программу исследований оксазолидинона в 1990-х годах. Исследования соединений «структура-активность» привели к разработке нескольких подклассов производных оксазолидинона с различными профилями безопасности и антимикробной активности. Два соединения рассматривались как кандидаты в лекарства: эперезолид (кодовое название PNU-100592) и линезолид (PNU-100766).[8][9] На доклинических стадиях разработок они были схожи по антибактериальной активности и безопасности, поэтому они перешли в фазу I клинических испытаний с целью выявления любых различий в фармакокинетике.[7][10] Было обнаружено, что линезолид имеет фармакокинетические преимущества. Его можно принимать только два раза в день, в то время как эперезолид необходимо принимать 3 раза в день для достижения аналогичного эффекта. Поэтому линезолид был выбран для дальнейших исследований.[8] FDA разрешило применение линезолида 18 апреля 2000 года.[11] В последующим препарат был разрешён в Бразилии (июнь 2000 г.),[12] Великобритании (январь 2001),[9][13] Японии и Канаде (апрель 2001),[14][15][16] Европе (в течение 2001 года),[17] и в других странах Латинской Америки и Азии.[15]

На сегодняшний день линезолид — единственный антибиотик-оксазолидинон, доступный на фармакологическом рынке.[18] Другие представители этого класса в стадии разработки, например посизолид (AZD2563),[19] ранбезолид (RBX 7644),[20] торезолид (TR-701),[18][21] и радезолид (RX-1741).[22]

Спектр активности

Линезолид эффективен против всех клинически значимых грамположительных бактерий, клеточная стенка которых содержит толстый слой пептидогликанов и они не имеют наружной мембраны. К ним относят Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые энтерококки), золотистый стафилококк (включая метициллин-устойчивый золотистый стафилококк, англ. MRSA), Streptococcus agalactiae, пневмококк, Streptococcus pyogenes, зеленящие стрептококки, Listeria monocytogenes и Corynebacterium (последние наиболее восприимчивы к линезолиду с минимальной ингибирующей концентрацией обычно ниже 0,5 мг/л).[1][5][23] Линезолид также весьма активен in vitro против некоторых микобактерий.[5] Предполагают, что он очень эффективен против Nocardia, но из-за высокой стоимости и потенциально серьёзных побочных эффектов, авторы рекомендовали комбинировать с другими антибиотиками или применять только как резервный антибиотик в случаях, когда традиционное лечение не эффективно.[24]

Считают, что линезолид обладает бактериостатическим действием против большинства микроорганизмов (то есть, он останавливает их рост и размножение, фактически не убивая их), но также обладает бактерицидным действием в отношении стрептококков.[1][25] Некоторые авторы отмечают, что, несмотря на его бактериостатическое действие in vitro, линезолид «ведёт себя» как бактерицидный антибиотик in vivo, поскольку он ингибирует образование токсинов стафилококков и стрептококков.[8] Он также обладает пост-антибиотиковым действием на большинство бактерий от одного до четырех часов, что означает временное подавление роста бактерий даже после прекращения приёма препарата.[26]

Грамотрицательные бактерии

Линезолид не имеет клинически значимого действия на большинство грамотрицательных бактерий. Pseudomonas и энтеробактерии, например, не восприимчивы к его действию.[25] In vitro он активен в отношении Pasteurella multocida,[1][27] фузобактерий, Moraxella catarrhalis, легионелл, бордетелл, Elizabethkingia meningoseptica и умеренно активен (с минимальной подавляющей концентрацией для 90 % штаммов 8 мг/л) в отношении гемофильной инфекции.[25][28] Линезолид также показал хороший эффект как препарат второй линии для лечения инфекций Capnocytophaga.[29][30]

Подобные антибиотики

Спектр активности линезолида в отношении грамположительных бактерий похож на спектр гликопептидного антибиотика ванкомицина, который уже давно входит в стандарт лечения инфекций MRSA и эти 2 препарата часто сравнивают.[26][31] К другим подобным антибиотикам относят тейкопланин, квинупристин/дальфопристин (Synercid, сочетание двух стрептограминов, не активен в отношении Е. faecalis)[7] и даптомицин (Cubicin, липопептид). Также некоторые препараты находятся на стадии разработки, такие как цефтобипрол, далбаванцин и телаванцин. Только линезолид можно применять перорально.[26] В будущем, оритаванцин и иклаприм могут стать альтернативой пероральной форме линезолида. Оба препарата находятся на ранней стадии клинических разработок.[26]

Показания

Основное показание линезолида — лечение тяжёлых инфекций, вызванных грамположительными бактериями, устойчивые к другим антибиотикам. Препарат не должен применяться против бактерий, которые чувствительны к антибиотикам с более узким спектром действия, такие как пенициллины и цефалоспорины. В популярной прессе и научной литературе, линезолид был назван «резервным антибиотиком», который следует использовать с осторожностью как препарат «последней инстанции» в отношении потенциально неразрешимых инфекций.[32][33]

В США, FDA-утверждёнными показаниями для использования линезолида являются: ванкомицин-устойчивые энтерококковые инфекции с или без бактериемии; госпитальные и внегоспитальные пневмонии, вызванные золотистым стрептококком или пневмококком; осложненные кожные инфекции (англ. cSSSI), вызванные чувствительными бактериями, в том числе инфекции диабетической стопы, если осложняется остеомиелитом, и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные S. pyogenes или золотистым стрептококком. Производитель не рекомендует использование линезолида при внегоспитальных пневмониях или неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных MRSA.[1] В Великобритании пневмония и cSSSI — единственные показания, отмеченные в маркировке продукции.[13]

Полагают, что линезолид безопасен и эффективен для применения у детей и новорождённых так же, как и у взрослых.[26]

Инфекции кожи и мягких тканей

Крупный мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что линезолид эффективнее гликопептидных антибиотиков (например, ванкомицина и тейкопланина) и бета-лактамных антибиотиков, при лечении инфекций кожи и мягких тканей (англ. SSTIs), вызванных грамположительными бактериями[34]. Также небольшие исследования подтвердили превосходство линезолида над тейкопланином при лечении всех тяжелых грамположительных инфекций.[35]

При лечении синдрома диабетической стопы, линезолид, как полагают, дешевле и эффективнее ванкомицина.[36] В открытом исследовании 2004 года линезолид был также эффективен, как и ампициллин/сульбактам, ко-амоксиклав и намного эффективнее у пациентов с язвами нижних конечностей и без остеомиелита, но со значительно более высоким уровнем побочных эффектов.[37][38] Однако, мета-анализ 2008 года 18-ти рандомизированных контролируемых исследований, показал, что лечение линезолидом бывает неэффективным также часто, как и лечение другими антибиотиками, независимо от наличия или отсутствия у больного остеомиелита.[39]

Некоторые авторы рекомендуют применение комбинации более дешевых и более экономически эффективных препаратов (например, ко-тримоксазола с рифампицином или клиндамицином) перед назначением линезолида при лечении SSTI, когда восприимчивость возбудителя это позволяет.[38][40]

Пневмония

Как полагают, нет существенной разницы в отношении эффективности лечения между линезолидом, гликопептидами или соответствующими бета-лактамными антибиотиками при лечении пневмонии.[34] Клинические руководства по лечению внегоспитальной пневмонии, разработанные Американским торакальним обществом и Обществом инфекционных заболеваний Америки, рекомендуют линезолид как резервный антибиотик для случаев, когда MRSA подтверждена как возбудитель или когда предполагается MRSA инфекция на основе клинических проявлений.[41] Руководства Британского торакального общества не рекомендует его для лечения первой линии, а скорее, как альтернативу ванкомицину.[42] Линезолид также приемлем как препарат второй линии при лечении внегоспитальной пневмококковой пневмонии, когда существует устойчивость к пенициллину.[41]

Руководства США рекомендуют как линезолид, так и ванкомицин в качестве препарата первой линии для лечения госпитальных (нозокомиальных) пневмоний MRSA.[43] Некоторые исследования показали, что линезолид лучше, чем ванкомицин против внутригоспитальных пневмоний, особенно вентилятор-ассоциированной пневмонии, вызванной MRSA, возможно потому, что проникновение линезолида в бронхиальную жидкость значительно выше, чем ванкомицина. Однако, поднятые несколько вопросов по дизайну исследования, ставят под сомнение результаты, которые указывают на превосходство линезолида.[38] Несмотря на это, преимущества линезолида включают высокую биодоступность (так как он позволяет легко переходить на пероральную терапию), а также тот факт, что нарушение функции почек не является препятствием для его использования (в то время как достичь правильной дозировки ванкомицина у больных с почечной недостаточностью очень сложно).[43]

Неутверждённые показания

Традиционно считается, что так называемые «глубокие» инфекции, такие как остеомиелит или инфекционный эндокардит, следует лечить бактерицидными антибиотиками, а не бактериостатическими. Тем не менее, доклинические исследования были проведены для оценки эффективности линезолида при этих инфекциях [8] и препарат успешно применяется для их лечения в клинической практике. Полагают, что линезолид является оправданным терапевтическим вариантом для инфекционного эндокардита, вызванного несколькими устойчивыми грамположительными бактериями, несмотря на отсутствие высококачественных доказательств в пользу такого применения.[45][46] Результаты лечения энтерококкового эндокардита варьировали, в некоторых случаях лечение было успешно, а в других ответа на терапию не было.[47][48][49][50][51][52] Доказательства низкого и среднего качества также установили возможность его использования при инфекционных поражениях в костях и суставах, в том числе при хроническом остеомиелите, хотя побочные эффекты вызывают серьёзную озабоченность при длительном применении препарата.[53][54][55][56][57][58]

В сочетании с другими препаратами, линезолид был использован для лечения туберкулёза.[59] Оптимальная доза для этой цели не была установлена. У взрослых дозировки 1 и 2 раза в день были использованы с достижением хорошего эффекта. Часто требуется много месяцев лечения и скорость развития побочных эффектов сильно зависит от дозы.[60][61] Недостаточно надёжных доказательств эффективности и безопасности этого показания для постоянного применения.[26]

Линезолид изучен в качестве альтернативы ванкомицину при лечении фебрильной нейтропении у онкологических больных, при подозрении на грамположительную инфекцию.[62] Он также является одним из немногих антибиотиков, которые диффундируют в стекловидное тело и поэтому линезолид может быть эффективен при лечении эндофтальмита, вызванного чувствительными бактериями. Опять же, мало доказательств для его использования при таком состоянии, так как инфекционный эндофтальмит широко и эффективно лечится ванкомицином, который вводится непосредственно в глаз.[38]

Инфекции центральной нервной системы

В исследованиях на животных пневмококкового менингита, было обнаружено, что линезолид хорошо проникает в спинномозговую жидкость, но его эффективность меньше, чем у других антибиотиков.[5][63] Полагают, что не появится достаточное количество доказательств высокого качества в пользу рутинного применения линезолида для лечения бактериального менингита. Тем не менее, линезолид успешно применяется во многих случаях инфекций центральной нервной системы, включая менингит, вызванных чувствительными бактериями, а также он был предложен как оправданный выбор при этих показаниях, когда варианты лечения ограничены или когда другие антибиотики не эффективны.[29][64] Руководство Общества по инфекционным болезням Америки рекомендует линезолид как препарат выбора при менингите VRE и в качестве альтернативы ванкомицину при менингите MRSA.[65] Считают, что линезолид превосходит ванкомицин при лечении внегоспитальной MRSA инфекции центральной нервной системы, хотя и очень мало сообщений было опубликовано о случаях таких инфекций (по состоянию на 2009 год).[66]

Катетер-ассоциированные инфекции

В марте 2007 года, FDA сообщил о результатах рандомизированного открытого клинического испытания в III фазе, где сравнивался линезолид с ванкомицином при лечении катетер-ассоциированных инфекций крови. Пациентам получаемое лечение ванкомицином может быть заменено на оксациллин или диклоксациллин, если бактерии, вызывающие инфекцию, восприимчивы, а пациенты в обеих группах (линезолида и ванкомицина) при необходимости могут получать специфическое лечение в отношении грамотрицательных бактерий.[67] Само исследование было опубликовано в январе 2009 года.[68]

Линезолид ассоциировался с большей смертностью, чем сравниваемые с ним антибиотики. Когда были собраны данные по всем участникам, исследование показало, что 21,5 % из тех, кто получал линезолид, умерли по сравнению с 16 % умерших в группе, где его не получали. Такая разница объясняется недостаточной эффективностью линезолида в лечении только грамотрицательных инфекций или смешанной грамположительной/грамотрицательной инфекции. Только в группе участников с грамположительной инфекцией безопасность и эффективность линезолида и ванкомицина оказались одинаковы.[67][68] В свете этих результатов, FDA издало предупреждение для работников здравоохранения, что линезолид не одобрен для лечения катетер-ассоциированных инфекций или инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями.[67]

Побочные эффекты

При использовании в течение короткого периода, линезолид является относительно безопасным препаратом.[31] Общие побочные эффекты линезолида (возникающие у более чем 1 % людей, принимающих линезолид) включают диарею (по сведениям у 3-11 % участников клинических испытаний), головную боль (1-11 %), тошноту (3-10 %), рвоту (1-4 %), сыпь (2 %), запор (2 %), изменение восприятия вкуса (1-2 %) и изменение цвета языка (0.2-1 %).[2] Могут возникать грибковые инфекции, такие как оральный и вагинальный кандидоз, так как линезолид подавляет бактериальную флору в организме и открывает нишу для грибов (так называемый антибиотиковый кандидоз).[2] Менее распространенные (и потенциально более серьезные) побочные эффекты — аллергические реакции, панкреатит и повышение уровня трансаминаз, что может быть признаком поражения печени.[2][9] В отличие от некоторых антибиотиков, таких как эритромицин, и хинолонов, линезолид не влияет на интервал QT на ЭКГ, который показывает электрическую проводимость сердца. [9][69] У детей побочные эффекты такие как и у взрослых.[69]

Как почти все антибиотики, линезолид ассоциирован с возникновением Clostridium difficile-ассоциированной диареи (CDAD) и псевдомембранозного колита, хотя последний редок, возникая у одного из двух тысяч пациентов в клинических испытаниях.[2][9][69][70] C. difficile , как полагают, восприимчив к линезолиду in vitro и препарат даже рассматривают для возможного лечения CDAD.[71]

Длительное применение

Подавление функции костного мозга, проявляющееся в частности тромбоцитопенией (уменьшение количества тромбоцитов), может возникнуть при лечении линезолидом; полагают, что это единственный побочный эффект, который возникает значительно чаще при использовании линезолида, чем при применении гликопептидов или бета-лактамов.[34] Он редко возникает у больных, получающих препарат в течение 14 дней или меньше, но встречается гораздо чаще у пациентов, которые получают линезолид более длительным курсом или у которых есть почечная недостаточность.[9][72]

Длительное использование линезолида также ассоциировано с периферической невропатией и оптической невропатией, которые является наиболее распространенными после нескольких месяцев лечения и могут быть необратимыми.[73][74][75][76] Хотя механизм повреждения все еще не совсем понятен, токсическое повреждение митохондрий предполагают в качестве причины;[77][78] линезолид является токсичным для митохондрий, вероятно, из-за сходства митохондриальной и бактериальной рибосом.[79] Лактатацидоз, потенциально опасное для жизни накопление молочной кислоты в организме, может также возникать в связи с митохондриальной токсичностью.[77] Из-за этих эффектов длительного лечения, производитель рекомендует еженедельно проводить клинический анализ крови во время терапии линезолидом для контроля за возможным подавлением функции костного мозга и рекомендует проводить лечение не более 28 дней.[1][9] Протокол более интенсивного мониторинга для раннего выявления токсичности у тяжелобольных пациентов, получаюших линезолид, был разработан и предложен группой исследователей в Мельбурне, Австралия. Протокол включает проведение два раза в неделю анализов крови и функциональных проб печени; измерение уровня лактата в сыворотке крови для раннего обнаружения лактатацидоза; оценка всех лекарств принимаемых пациентом, отменяя назначение тех, которые могут взаимодействовать с линезолидом и периодические осмотры глаз и оценка неврологического статуса у пациентов, которые должны получать линезолид более четырех недель.[80]

Побочные эффекты длительного применения линезолида были впервые выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения. Подавление функции костного мозга не было выявлено в ходе III фазы исследований, в которых лечение не превышало 21 дней. Хотя у некоторых участников ранних исследований возникала тромбоцитопения, она оказалась обратимой и не возникала значительно чаще, чем в контрольной группе (где участники не принимали линезолид).[5] Были также постмаркетинговые сообщения о судорогах и, по состоянию на июль 2009 года, одиночные случаи паралича Белла (паралич лицевого нерва) и токсичном поражении почек. [69]

Химия

При физиологическом рН, линезолид существует в незаряженном состоянии. Он умеренно растворим в воде (приблизительно 3 мг/мл), с log Р 0,55.[26]

Фармакокинетика

Одним из преимуществ линезолид является его высокая биодоступность (около 100 %) при пероральном применении. Это означает, что пациенты, получающие линезолид внутривенно могут начать принимать препарат перорально, как только их состояние позволяет, в то время как схожие антибиотики (например, ванкомицин и квинупристин/дальфопристин) могут назначаться только внутривенно.[81] При приеме линезолида с пищей возможно некоторое замедление его абсорбции, но площадь под кривой не изменяется.[26]

Линезолид обладает низкой способностью связывания с белками плазмы (примерно 31 %, но значения сильно варьируют) и кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 40-50 литров.[2] Пик концентрации в сыворотке крови (С макс) достигается через 1-2 часа после введения препарата. Линезолид хорошо распределяется во всех тканях в организме, кроме костного матрикса и белой жировой ткани.[8] Примечательно, что концентрация линезолида в жидкости эпителия слизистой оболочки нижних дыхательных путей по крайней мере одинакова, а зачастую и выше, чем таковая в сыворотке крови (некоторые авторы сообщают, что концентрация в бронхиальной жидкости в четыре раза выше, чем в сыворотке крови), чем можно объяснить его эффективность при лечении пневмонии. Концентрация в спинномозговой жидкости варьирует; пик концентрации в СМЖ ниже, чем сыворотки крови из-за медленной диффузии через гемато-энцефалический барьер и корыта концентрации в СМЖ выше по той же причине.[26] Средний период полураспада составляет три часа у детей, четыре часа у подростков и пять часов у взрослых.[1]

Линезолид метаболизируется в печени путём окисления морфолинового кольца без участия системы цитохрома Р450. Этот метаболический путь приводит к образованию двух крупных неактивных метаболитов (что каждый приходится около 45 % и 10 % дозы выделяется в устойчивом состоянии), одного малого метаболита и нескольких следовых метаболитов, ни один из которых приходится более 1 % выделяется дозы.[82] Клиренс линезолида зависит от возраста и пола; он самый быстрый у детей (на долю которого приходится более короткий период полураспада) и, вероятно, на 20 % ниже у женщин, чем у мужчин.[1][82][83]

Применение в особых группах населения

У взрослых и детей старше 12 лет, линезолид обычно назначается каждые 12 часов перорально или внутривенно.[5][81] У детей младшего возраста и младенцев, препарат назначается каждые 8 часов.[84] Нет точной дозировки для лиц пожилого возраста, людей с легкой или умеренной печеночной недостаточностью или для пациентов с нарушениями функции почек.[2] Люди, нуждающихся в гемодиализе, должны получать линезолид после процедуры, так как диализ удаляет 30-40 % дозы из организма, нет точной дозировки для пациентов, которые находятся на непрерывной гемофильтрации[2], хотя и более частое введение может быть оправдано в некоторых случаях.[26] По данным одного исследования, вводить линезолид, возможно, требуется чаще у пациентов с ожогами, которые поражают более 20 % площади тела, когда увеличивается непочечный клиренс препарата.[85]

Линезолид в США имеет класс С для беременных, то есть не было никаких достаточных исследований его безопасности при использовании у беременных и хотя исследования на животных показали умеренную токсичность для плода, преимущество использования препарата может превышать риск.[1] Он также проникает в грудное молоко, хотя клиническое значение этого неизвестно.[28]

Механизм действия

Оксазолидиноны являются ингибиторами синтеза белка: они останавливают рост и размножение бактерий, нарушая трансляцию белков в рибосомах. Хотя механизм действия полностью не понятен,[86] линезолид, вероятно, действует на первом этапе синтеза белков — инициации — в отличие от большинства других ингибиторов синтеза белка, которые препятствуют элонгации.[81][87]

Препарат делает это путём предотвращения образования инициирующего комплекса, состоящего из 30S и 50S субъединиц рибосомы, тРНК и мРНК. Линезолид связывается с 23S частью 50S субъединицы (центр действия пептидил трансферазы),[88] рядом с областью связывания хлорамфеникола, линкомицина и других антибиотиков. В связи с этим уникальным механизмом действия, перекрестная резистентность между линезолидом и другими ингибиторами синтеза белка возникает очень редко или вовсе отсутствует.[5][26]

В 2008 году, кристаллическая структура линезолида, связанная с 50S субъединицей рибосомы архея Haloarcula marismortui, была выделена группой ученых из Йельского университета и хранится в Protein Data Bank. [89] Другая группа ученых в 2008 году определила структура линезолида, связанного с 50S субъединицей Deinococcus radiodurans. Авторами предложена уточненная модель механизма действия оксазолидинонов, установив, что линезолид занимает А область 50S рибосомной субъединицы, вызывая конформационные изменения, что предотвращает попадание тРНК и в конечном счете, заставляя тРНК отделиться от рибосомы.[90]

Устойчивость

О приобретенной устойчивости к линезолиду сообщалось еще в 1999 году, у двух пациентов с тяжелой инфекцией Энтероцоцкус фаециум со множественной лекарственной устойчивостью.[25] Линезолид-устойчивый золотистый стафилококк был впервые обнаружен в 2001 году.[91]

В Соединенных Штатах, устойчивость к линезолиду мониторируется и отслеживается с 2004 года в рамках программы под названием LEADER. Устойчивость остается стабильной и чрезвычайно низкой.[92] Похожая международная программа — Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Study или ZAAPS — действует с 2002 года. В 2007 году общая устойчивость к линезолиду в 23 странах была меньше чем 0,2 % и не существовала среди стрептококков. Устойчивость была выявлена только в Бразилии, Китае, Ирландии и Италии, среди коагулазонегативных стафилококков (0,28 % проб устойчивости), энтерококков (0,11 %) и золотистых стрептококков (0,03 %).[93]

Механизм устойчивости

Собственная устойчивость большинства грамотрицательных бактерий к линезолиду связана с активностью истечения насосов, которые активно «выкачивают» линезолид из клетки быстрее, чем он накапливается.[8][94]

У грамположительных бактерий обычно развивается устойчивость к линезолиду в результате точечной мутации, известной как G2576T , при которой основание гуанина заменяется тимином в аллели 2576 генов, кодирующих 23S рибосомальную РНК.[95][96] Это наиболее распространенный механизм устойчивости стафилококков.[97] Другие механизмы были обнаружены у пневмококков (в том числе, мутации в РНК метилтрансферазе, который метилирует G2445 из 23S рРНК, и мутации вызывают повышение экспрессии гена транспортера ABC)[98] и у эпидермального стафилококка.[99][100]

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Линезолид является слабым ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО) и не должен применяться одновременно с другими ИМАО, с продуктами, содержащими большое количество тирамина (такие как свинина, сыры, алкогольные напитки, копченые и соленые продукты) и с серотонинергическими препаратами. Существуют постмаркетинговые сообщения о возникновении серотонинового синдрома, когда линезолид принимался с или вскоре после отмены серотонинергических препаратов, особенно селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как пароксетин и сертралин.[9][101][102][103] Он может также усиливать гипертензивный эффект симпатомиметических препаратов, таких как псевдоэфедрин или фенилпропаноламин.[5][104] Линезолид также не должен сочетаться с петидином (меперидином) ни при каких обстоятельствах из-за риска серотонинового синдрома.

Линезолид не влияет на систему цитохрома P450 (CYP), которая отвечает за метаболизм многих лекарств и, следовательно, не имеет CYP связанных взаимодействий.[1]

Фармакоэкономика

Линезолид довольно дорогой препарат: курс лечения может стоить несколько тысяч долларов США, не учитывая другие расходы (например само пребывание в стационаре). Однако внутривенное введение линезолида может быть заменено на пероральный приём без ущерба для эффективности, пациенты могут быть выписаны из больницы относительно рано и продолжать лечение на дому, в то время как домашнее лечение инъекционными антибиотиками может быть нецелесообразным.[3] Сокращение продолжительности пребывания в стационаре снижает общую стоимость лечения, хотя линезолид может быть более дорогим, чем похожие антибиотики.

Были проведены исследования в ряде стран с различными моделями системы здравоохранения для оценки экономической эффективности линезолида по сравнению с гликопептидами, такими как ванкомицин или тейкопланин. В большинстве стран, линезолид был более рентабельным, чем сопоставимые антибиотики для лечения госпитальной пневмонии и инфекций кожи либо из-за более эффективного лечения и лучшей выживаемости либо за счёт снижения общих затрат на лечение.[3]

Напишите отзыв о статье "Линезолид"

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Pfizer. [www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021130s016,021131s013,021132s014lbl.pdf ZYVOX (linezolid) Label Information] (PDF) (June 20, 2008). Проверено 24 августа 2008. [www.webcitation.org/68IWbvmsh Архивировано из первоисточника 9 июня 2012].
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Lexi-Comp. [www.merck.com/mmpe/lexicomp/linezolid.html Linezolid]. The Merck Manual Professional (August 2008). [www.webcitation.org/68IbG2rBV Архивировано из первоисточника 9 июня 2012]. Проверено 14 мая 2009 года.
  3. ↑ 1 2 3 Grau S, Rubio-Terrés C (April 2008). «Pharmacoeconomics of linezolid». Expert Opinion on Pharmacotherapy 9 (6): 987–1000. DOI:10.1517/14656566.9.6.987. ISSN [worldcat.org/issn/1465-6566 1465-6566]. PMID 18377341.
  4. ↑ 1 2 3 Brickner SJ (1996). «[books.google.com/?id=_HFitfA4OcUC&pg=PA175&lpg=PA175 Oxazolidinone antibacterial agents]». Current Pharmaceutical Design 2 (2): 175–94. Detailed review of the discovery and development of the whole oxazolidinone class, including information on synthesis and structure-activity relationships.
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Moellering RC (January 2003). «[www.annals.org/cgi/reprint/138/2/135.pdf Linezolid: the first oxazolidinone antimicrobial]». Annals of Internal Medicine 138 (2): 135–42. ISSN [worldcat.org/issn/0003-4819 0003-4819]. PMID 12529096.
  6. ↑ Slee AM, Wuonola MA, McRipley RJ, et al. (November 1987). «[aac.asm.org/cgi/reprint/31/11/1791.pdf Oxazolidinones, a new class of synthetic antibacterial agents: in vitro and in vivo activities of DuP 105 and DuP 721]». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 31 (11): 1791–7. ISSN [worldcat.org/issn/0066-4804 0066-4804]. PMID 3435127.
  7. ↑ 1 2 3 Livermore DM (September 2000). «[jac.oxfordjournals.org/cgi/content/full/46/3/347 Quinupristin/dalfopristin and linezolid: where, when, which and whether to use?]». Journal of Antimicrobial Chemotherapy 46 (3): 347–50. DOI:10.1093/jac/46.3.347. ISSN [worldcat.org/issn/0305-7453 0305-7453]. PMID 10980159.
  8. ↑ 1 2 3 4 5 6 Barbachyn MR, Ford CW (May 2003). «Oxazolidinone structure-activity relationships leading to linezolid». Angewandte Chemie (International Edition in English) 42 (18): 2010–23. DOI:10.1002/anie.200200528. ISSN [worldcat.org/issn/1433-7851 1433-7851]. PMID 12746812.
  9. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 French G (May 2003). «[jac.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12730142 Safety and tolerability of linezolid]» (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 51 (Suppl 2): ii45–53. DOI:10.1093/jac/dkg253. ISSN [worldcat.org/issn/0305-7453 0305-7453]. PMID 12730142. Обзор. Включает в себя подробное обсуждение гематологических побочных эффектов линезолида.
  10. ↑ Ford CW, Zurenko GE, Barbachyn MR (August 2001). «The discovery of linezolid, the first oxazolidinone antibacterial agent». Current Drug Targets – Infectious Disorders 1 (2): 181–99. DOI:10.2174/1568005014606099. ISSN [worldcat.org/issn/1568-0053 1568-0053]. PMID 12455414.
  11. ↑ [www.fda.gov/cder/foi/nda/2000/21130_Zyvox.htm Drug Approval Package: Zyvox]. FDA Center for Drug Evaluation and Research (November 20, 2001). Проверено 17 января 2009. [web.archive.org/web/20080110042651/www.fda.gov/cder/foi/nda/2000/21130_Zyvox.htm Архивировано из первоисточника 10 января 2008]. Всесторонний обзор процесса утверждения FDA. Включает подробные обзоры химии и фармакологии линезолида, переписка между FDA и Pharmacia & Upjohn, и административных документов.
  12. ↑ ANVISA. [www.anvisa.gov.br/legis/resol/2000/474_00re.htm Resolução nº 474, de 5 de junho de 2000] (Portuguese). National Health Surveillance Agency (June 5, 2000). Проверено 19 мая 2009. [www.webcitation.org/68IbCjB2j Архивировано из первоисточника 9 июня 2012].
  13. ↑ 1 2 [No authors listed]. [emc.medicines.org.uk/medicine/9857 Zyvox 600 mg Film-Coated Tablets, 100 mg/5 ml Granules for Oral Suspension, 2 mg/ml Solution for Infusion – Summary of Product Characteristics (SPC)]. electronic Medicines Compendium (24 июня 2009). Проверено 3 июля 2009. [www.webcitation.org/68IbE5SXR Архивировано из первоисточника 9 июня 2012].
  14. ↑ Irinoda K, Nomura S, Hashimoto M (October 2002). «[Antimicrobial and clinical effect of linezolid (ZYVOX), new class of synthetic antibacterial drug]» (Japanese). Nippon Yakurigaku Zasshi 120 (4): 245–52. DOI:10.1254/fpj.120.245. ISSN [worldcat.org/issn/0015-5691 0015-5691]. PMID 12425150.
  15. ↑ 1 2 (May 8, 2001). [www.docguide.com/news/content.nsf/news/917912FCF5C34DCA85256A46006E24B0 Canada Approves Marketing Of Zyvoxam (Linezolid) For Gram Positive Infections]. Пресс-релиз. Проверено 2009-05-18.
  16. ↑ Karlowsky JA, Kelly LJ, Critchley IA, Jones ME, Thornsberry C, Sahm DF (June 2002). «[aac.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12019122 Determining Linezolid's baseline in vitro activity in Canada using gram-positive clinical isolates collected prior to its national release]» (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46 (6): 1989–92. DOI:10.1128/AAC.46.6.1989-1992.2002. ISSN [worldcat.org/issn/0066-4804 0066-4804]. PMID 12019122.
  17. ↑ (July 25, 2001). [www.prnewswire.ca/cgi-bin/stories.pl?ACCT=104&STORY=/www/story/07-25-2001/0001540814&EDATE= Pharmacia Corporation Reports 17% Increase In Second-Quarter Earnings-Per-Share Driven By 61% Increase In Pharmaceutical Earnings]. Пресс-релиз. Проверено 2009-05-19.
  18. ↑ 1 2 Livermore DM, Mushtaq S, Warner M, Woodford N (April 2009). «Activity of oxazolidinone TR-700 against linezolid-susceptible and -resistant staphylococci and enterococci». Journal of Antimicrobial Chemotherapy 63 (4): 713–5. DOI:10.1093/jac/dkp002. ISSN [worldcat.org/issn/0305-7453 0305-7453]. PMID 19164418.
  19. ↑ Howe RA, Wootton M, Noel AR, Bowker KE, Walsh TR, MacGowan AP (November 2003). «[aac.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14576139 Activity of AZD2563, a novel oxazolidinone, against Staphylococcus aureus strains with reduced susceptibility to vancomycin or linezolid]» (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47 (11): 3651–2. DOI:10.1128/AAC.47.11.3651-3652.2003. ISSN [worldcat.org/issn/0066-4804 0066-4804]. PMID 14576139.
  20. ↑ Kalia V, Miglani R, Purnapatre KP, et al. (April 2009). «Mode of action of Ranbezolid against staphylococci and structural modeling studies of its interaction with ribosomes». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 53 (4): 1427–33. DOI:10.1128/AAC.00887-08. ISSN [worldcat.org/issn/0066-4804 0066-4804]. PMID 19075051.
  21. ↑ (2009-01-27). [www.medicalnewstoday.com/articles/136728.php Trius Completes Enrollment In Phase 2 Clinical Trial Evaluating Torezolid (TR-701) In Patients With Complicated Skin And Skin Structure Infections]. Пресс-релиз. Проверено 2009-05-17.
  22. ↑ [www.rib-x.com/pipeline/rx_1741 Rx 1741](недоступная ссылка — история). Rib-X Pharmaceuticals (2009). Проверено 17 мая 2009. [web.archive.org/20110715181655/www.rib-x.com/pipeline/rx_1741 Архивировано из первоисточника 15 июля 2011].
  23. ↑ Jones RN, Stilwell MG, Hogan PA, Sheehan DJ (April 2007). «Activity of linezolid against 3,251 strains of uncommonly isolated gram-positive organisms: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 51 (4): 1491–3. DOI:10.1128/AAC.01496-06. PMID 17210770.
  24. ↑ Jodlowski TZ, Melnychuk I, Conry J (October 2007). «Linezolid for the treatment of Nocardia spp. infections». Annals of Pharmacotherapy 41 (10): 1694–9. DOI:10.1345/aph.1K196. ISSN [worldcat.org/issn/1060-0280 1060-0280]. PMID 17785610.
  25. ↑ 1 2 3 4 [No authors listed] (2001). «[www.medscape.com/viewarticle/406493 Linezolid]». Drugs & Therapy Perspectives 17 (9): 1–6. Бесплатный полный текст с регистрацией на Medscape.
  26. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Herrmann DJ, Peppard WJ, Ledeboer NA, Theesfeld ML, Weigelt JA, Buechel BJ (December 2008). «Linezolid for the treatment of drug-resistant infections». Expert Review of Anti-infective Therapy 6 (6): 825–48. DOI:10.1586/14787210.6.6.825. ISSN [worldcat.org/issn/1478-7210 1478-7210]. PMID 19053895.
  27. ↑ [No authors listed]. [www.hpa.org.uk/webw/HPAweb&HPAwebStandard/HPAweb_C/1195733833519?p=1203409654995 Animal Bites and Pasteurella multocida: Information for Healthcare Staff]. Health Protection Agency (August 5, 2008). [www.webcitation.org/68IbDa3kR Архивировано из первоисточника 9 июня 2012]. Проверено 2009-05-15.
  28. ↑ 1 2 Davaro RE, Glew RH, Daly JS. [books.google.com/books?id=91altE1evAsC&pg=PP241 Oxazolidinones, quinupristin-dalfopristin, and daptomycin] // Infectious diseases / Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow NR. — Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2004. — P. 241–3. — ISBN 0-7817-3371-5.
  29. ↑ 1 2 Sabbatani S, Manfredi R, Frank G, Chiodo F (June 2005). «[www.infezmed.it/VisualizzaUnArticolo.aspx?Anno=2005&numero=2&ArticoloDaVisualizzare=Vol_13_2_2005_8 Linezolid in the treatment of severe central nervous system infections resistant to recommended antimicrobial compounds]». Le Infezioni in Medicina 13 (2): 112–9. ISSN [worldcat.org/issn/1124-9390 1124-9390]. PMID 16220032.
  30. ↑ Geisler WM, Malhotra U, Stamm WE (December 2001). «Pneumonia and sepsis due to fluoroquinolone-resistant Capnocytophaga gingivalis after autologous stem cell transplantation» (Free full text). Bone Marrow Transplantation 28 (12): 1171–3. DOI:10.1038/sj.bmt.1703288. ISSN [worldcat.org/issn/0268-3369 0268-3369]. PMID 11803363.
  31. ↑ 1 2 Marino PL, Sutin KM. Antimicrobial therapy // The ICU book. — Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2007. — P. 817. — ISBN 0-7817-4802-X.
  32. ↑ Wroe, David. [www.theage.com.au/articles/2002/02/27/1014704966995.html An antibiotic to fight immune bugs], The Age (28 февраля 2002). Проверено 16 мая 2009.
  33. ↑ Wilson AP, Cepeda JA, Hayman S, Whitehouse T, Singer M, Bellingan G (August 2006). «[jac.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16735420 In vitro susceptibility of Gram-positive pathogens to linezolid and teicoplanin and effect on outcome in critically ill patients]» (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 58 (2): 470–3. DOI:10.1093/jac/dkl233. ISSN [worldcat.org/issn/0305-7453 0305-7453]. PMID 16735420.
  34. ↑ 1 2 3 Falagas ME, Siempos II, Vardakas KZ (January 2008). «Linezolid versus glycopeptide or beta-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections: meta-analysis of randomised controlled trials». Lancet Infectious Diseases 8 (1): 53–66. DOI:10.1016/S1473-3099(07)70312-2. ISSN [worldcat.org/issn/1473-3099 1473-3099]. PMID 18156089. структурированным рефератом, с оценки качества имеющихся на [www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/ShowRecord.asp?ID=12008005415 СД]
  35. ↑ Tascini C, Gemignani G, Doria R, et al. (June 2009). «Linezolid treatment for gram-positive infections: a retrospective comparison with teicoplanin». Journal of Chemotherapy (Florence, Italy) 21 (3): 311–6. ISSN [worldcat.org/issn/1120-009X 1120-009X]. PMID 19567352.
  36. ↑ Chow I, Lemos EV, Einarson TR (2008). «Management and prevention of diabetic foot ulcers and infections: a health economic review». PharmacoEconomics 26 (12): 1019–35. DOI:10.2165/0019053-200826120-00005. ISSN [worldcat.org/issn/1170-7690 1170-7690]. PMID 19014203.
  37. ↑ Lipsky BA, Itani K, Norden C (January 2004). «Treating foot infections in diabetic patients: a randomized, multicenter, open-label trial of linezolid versus ampicillin-sulbactam/amoxicillin-clavulanate». Clinical Infectious Diseases 38 (1): 17–24. DOI:10.1086/380449. ISSN [worldcat.org/issn/1058-4838 1058-4838]. PMID 14679443.
  38. ↑ 1 2 3 4 Pigrau C, Almirante B (April 2009). «[www.elsevier.es/revistas/ctl_servlet?_f=7064&articuloid=13136682 [Oxazolidinones, glycopeptides and cyclic lipopeptides]]» (Spanish). Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 27 (4): 236–46. DOI:10.1016/j.eimc.2009.02.004. PMID 19406516.
  39. ↑ Vardakas KZ, Horianopoulou M, Falagas ME (June 2008). «Factors associated with treatment failure in patients with diabetic foot infections: An analysis of data from randomized controlled trials». Diabetes Research and Clinical Practice 80 (3): 344–51. DOI:10.1016/j.diabres.2008.01.009. ISSN [worldcat.org/issn/0168-8227 0168-8227]. PMID 18291550.
  40. ↑ Grammatikos A, Falagas ME (2008). «Linezolid for the treatment of skin and soft tissue infection». Expert Review of Dermatology 3 (5): 539–48. DOI:10.1586/17469872.3.5.539.
  41. ↑ 1 2 Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al. (March 2007). «Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults». Clinical Infectious Diseases 44 (Suppl 2): S27–72. DOI:10.1086/511159. ISSN [worldcat.org/issn/1058-4838 1058-4838]. PMID 17278083.
  42. ↑ BTS Pneumonia Guidelines Committee. [www.brit-thoracic.org.uk/Portals/0/Clinical%20Information/Pneumonia/Guidelines/MACAPrevisedApr04.pdf BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults – 2004 update]. British Thoracic Society (30 апреля 2004). Проверено 30 июня 2009. [www.webcitation.org/68IbEyArN Архивировано из первоисточника 9 июня 2012].
  43. ↑ 1 2 American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America (February 2005). «[ajrccm.atsjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=15699079 Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia]» (Free full text). American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 171 (4): 388–416. DOI:10.1164/rccm.200405-644ST. ISSN [worldcat.org/issn/1073-449X 1073-449X]. PMID 15699079.
  44. ↑ Koya D, Shibuya K, Kikkawa R, Haneda M (December 2004). «[www.biomedcentral.com/1471-2369/5/18 Successful recovery of infective endocarditis-induced rapidly progressive glomerulonephritis by steroid therapy combined with antibiotics: a case report]» (Free full text). BMC Nephrology 5 (1): 18. DOI:10.1186/1471-2369-5-18. PMID 15610562.
  45. ↑ Pankey GA, Sabath LD (March 2004). «Clinical relevance of bacteriostatic versus bactericidal mechanisms of action in the treatment of Gram-positive bacterial infections». Clinical Infectious Diseases 38 (6): 864–70. DOI:10.1086/381972. ISSN [worldcat.org/issn/1058-4838 1058-4838]. PMID 14999632.
  46. ↑ Falagas ME, Manta KG, Ntziora F, Vardakas KZ (August 2006). «[jac.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16735427 Linezolid for the treatment of patients with endocarditis: a systematic review of the published evidence]» (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 58 (2): 273–80. DOI:10.1093/jac/dkl219. ISSN [worldcat.org/issn/0305-7453 0305-7453]. PMID 16735427.
  47. ↑ Babcock HM, Ritchie DJ, Christiansen E, Starlin R, Little R, Stanley S (May 2001). «Successful treatment of vancomycin-resistant Enterococcus endocarditis with oral linezolid». Clinical Infectious Diseases 32 (9): 1373–5. DOI:10.1086/319986. ISSN [worldcat.org/issn/1058-4838 1058-4838]. PMID 11303275.
  48. ↑ Ang JY, Lua JL, Turner DR, Asmar BI (December 2003). «Vancomycin-resistant Enterococcus faecium endocarditis in a premature infant successfully treated with linezolid». The Pediatric Infectious Disease Journal 22 (12): 1101–3. DOI:10.1097/01.inf.0000101784.83146.0c. ISSN [worldcat.org/issn/0891-3668 0891-3668]. PMID 14688576.
  49. ↑ Archuleta S, Murphy B, Keller MJ (September 2004). «Successful treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium endocarditis with linezolid in a renal transplant recipient with human immunodeficiency virus infection». Transplant Infectious Disease 6 (3): 117–9. DOI:10.1111/j.1399-3062.2004.00059.x. ISSN [worldcat.org/issn/1398-2273 1398-2273]. PMID 15569227.
  50. ↑ Zimmer SM, Caliendo AM, Thigpen MC, Somani J (August 2003). «Failure of linezolid treatment for enterococcal endocarditis». Clinical Infectious Diseases 37 (3): e29–30. DOI:10.1086/375877. ISSN [worldcat.org/issn/1058-4838 1058-4838]. PMID 12884185.
  51. ↑ Tsigrelis C, Singh KV, Coutinho TD, Murray BE, Baddour LM (February 2007). «[jcm.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17182759 Vancomycin-resistant Enterococcus faecalis endocarditis: linezolid failure and strain characterization of virulence factors]» (Free full text). Journal of Clinical Microbiology 45 (2): 631–5. DOI:10.1128/JCM.02188-06. ISSN [worldcat.org/issn/0095-1137 0095-1137]. PMID 17182759.
  52. ↑ Berdal JE, Eskesen A (2008). «Short-term success, but long-term treatment failure with linezolid for enterococcal endocarditis». Scandinavian Journal of Infectious Diseases 40 (9): 765–6. DOI:10.1080/00365540802087209. ISSN [worldcat.org/issn/0036-5548 0036-5548]. PMID 18609208.
  53. ↑ Falagas ME, Siempos II, Papagelopoulos PJ, Vardakas KZ (March 2007). «Linezolid for the treatment of adults with bone and joint infections». International Journal of Antimicrobial Agents 29 (3): 233–9. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2006.08.030. ISSN [worldcat.org/issn/0924-8579 0924-8579]. PMID 17204407. Обзор.
  54. ↑ Bassetti M, Vitale F, Melica G, et al. (March 2005). «[jac.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=15705640 Linezolid in the treatment of Gram-positive prosthetic joint infections]» (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 55 (3): 387–90. DOI:10.1093/jac/dki016. ISSN [worldcat.org/issn/0305-7453 0305-7453]. PMID 15705640.
  55. ↑ Aneziokoro CO, Cannon JP, Pachucki CT, Lentino JR (December 2005). «The effectiveness and safety of oral linezolid for the primary and secondary treatment of osteomyelitis». Journal of Chemotherapy (Florence, Italy) 17 (6): 643–50. ISSN [worldcat.org/issn/1120-009X 1120-009X]. PMID 16433195.
  56. ↑ Senneville E, Legout L, Valette M, et al. (August 2006). «Effectiveness and tolerability of prolonged linezolid treatment for chronic osteomyelitis: a retrospective study». Clinical Therapeutics 28 (8): 1155–63. DOI:10.1016/j.clinthera.2006.08.001. ISSN [worldcat.org/issn/0149-2918 0149-2918]. PMID 16982292.
  57. ↑ Rao N, Hamilton CW (October 2007). «Efficacy and safety of linezolid for Gram-positive orthopedic infections: a prospective case series». Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 59 (2): 173–9. DOI:10.1016/j.diagmicrobio.2007.04.006. ISSN [worldcat.org/issn/0732-8893 0732-8893]. PMID 17574788.
  58. ↑ Papadopoulos A, Plachouras D, Giannitsioti E, Poulakou G, Giamarellou H, Kanellakopoulou K (April 2009). «Efficacy and tolerability of linezolid in chronic osteomyelitis and prosthetic joint infections: a case-control study». Journal of Chemotherapy (Florence, Italy) 21 (2): 165–9. ISSN [worldcat.org/issn/1120-009X 1120-009X]. PMID 19423469.
  59. ↑ von der Lippe B, Sandven P, Brubakk O (February 2006). «Efficacy and safety of linezolid in multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB)—a report of ten cases». Journal of Infection 52 (2): 92–6. DOI:10.1016/j.jinf.2005.04.007. ISSN [worldcat.org/issn/0163-4453 0163-4453]. PMID 15907341.
  60. ↑ Park IN, Hong SB, Oh YM, et al. (September 2006). «[jac.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16857689 Efficacy and tolerability of daily-half dose linezolid in patients with intractable multidrug-resistant tuberculosis]» (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 58 (3): 701–4. DOI:10.1093/jac/dkl298. ISSN [worldcat.org/issn/0305-7453 0305-7453]. PMID 16857689.
  61. ↑ Fortún J, Martín-Dávila P, Navas E, et al. (July 2005). «[jac.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=15911549 Linezolid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis]» (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 56 (1): 180–5. DOI:10.1093/jac/dki148. ISSN [worldcat.org/issn/0305-7453 0305-7453]. PMID 15911549.
  62. ↑ Jaksic B, Martinelli G, Perez-Oteyza J, Hartman CS, Leonard LB, Tack KJ (March 2006). «Efficacy and safety of linezolid compared with vancomycin in a randomized, double-blind study of febrile neutropenic patients with cancer». Clinical Infectious Diseases 42 (5): 597–607. DOI:10.1086/500139. ISSN [worldcat.org/issn/1058-4838 1058-4838]. PMID 16447103. Критика в DOI:10.1086/504431 , автор ответить в DOI:10.1086/504437 .
  63. ↑ Cottagnoud P, Gerber CM, Acosta F, Cottagnoud M, Neftel K, Täuber MG (December 2000). «[jac.oxfordjournals.org/cgi/content/full/46/6/981 Linezolid against penicillin-sensitive and -resistant pneumococci in the rabbit meningitis model]» (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 46 (6): 981–5. DOI:10.1093/jac/46.6.981. ISSN [worldcat.org/issn/0305-7453 0305-7453]. PMID 11102418.
  64. ↑ Ntziora F, Falagas ME (February 2007). «Linezolid for the treatment of patients with central nervous system infection». Annals of Pharmacotherapy 41 (2): 296–308. DOI:10.1345/aph.1H307. ISSN [worldcat.org/issn/1060-0280 1060-0280]. PMID 17284501. структурированным рефератом, с оценки качества имеющихся на [www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/ShowRecord.asp?ID=12007005296 СД] .
  65. ↑ Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, et al. (November 2004). «Practice guidelines for the management of bacterial meningitis». Clinical Infectious Diseases 39 (9): 1267–84. DOI:10.1086/425368. ISSN [worldcat.org/issn/1058-4838 1058-4838]. PMID 15494903.
  66. ↑ Naesens R, Ronsyn M, Druwé P, Denis O, Ieven M, Jeurissen A (June 2009). «Central nervous system invasion by community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus: case report and review of the literature». Journal of Medical Microbiology 58 (Pt 9): 1247–51. DOI:10.1099/jmm.0.011130-0. ISSN [worldcat.org/issn/0022-2615 0022-2615]. PMID 19528145.
  67. ↑ 1 2 3 [No authors listed]. [www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm085249.htm Linezolid (marketed as Zyvox) – Healthcare Professional Sheet]. U.S. Food and Drug Administration (March 16, 2007). Проверено 15 сентября 2010. [www.webcitation.org/68IbFRgOO Архивировано из первоисточника 9 июня 2012].
  68. ↑ 1 2 Wilcox MH, Tack KJ, Bouza E, et al. (January 2009). «Complicated skin and skin-structure infections and catheter-related bloodstream infections: noninferiority of linezolid in a phase 3 study». Clinical Infectious Diseases 48 (2): 203–12. DOI:10.1086/595686. ISSN [worldcat.org/issn/1058-4838 1058-4838]. PMID 19072714.
  69. ↑ 1 2 3 4 Metaxas EI, Falagas ME (July 2009). «Update on the safety of linezolid». Expert Opinion on Drug Safety 8 (4): 485–91. DOI:10.1517/14740330903049706. ISSN [worldcat.org/issn/1474-0338 1474-0338]. PMID 19538105.
  70. ↑ Zabel LT, Worm S (June 2005). «Linezolid contributed to Clostridium difficile colitis with fatal outcome». Infection 33 (3): 155–7. DOI:10.1007/s15010-005-4112-6. ISSN [worldcat.org/issn/0300-8126 0300-8126]. PMID 15940418.
  71. ↑ Peláez T, Alonso R, Pérez C, Alcalá L, Cuevas O, Bouza E (May 2002). «[aac.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11959617 In vitro activity of linezolid against Clostridium difficile]» (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46 (5): 1617–8. DOI:10.1128/AAC.46.5.1617-1618.2002. ISSN [worldcat.org/issn/0066-4804 0066-4804]. PMID 11959617.
  72. ↑ Lin Y-H, Wu V-C, Tsai I-J, et al. (October 2006). «High frequency of linezolid-associated thrombocytopenia among patients with renal insufficiency». International Journal of Antimicrobial Agents 28 (4): 345–51. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2006.04.017. ISSN [worldcat.org/issn/0924-8579 0924-8579]. PMID 16935472.
  73. ↑ Narita M, Tsuji BT, Yu VL (August 2007). «Linezolid-associated peripheral and optic neuropathy, lactic acidosis, and serotonin syndrome». Pharmacotherapy 27 (8): 1189–97. DOI:10.1592/phco.27.8.1189. ISSN [worldcat.org/issn/0277-0008 0277-0008]. PMID 17655517.
  74. ↑ Bressler AM, Zimmer SM, Gilmore JL, Somani J (August 2004). «Peripheral neuropathy associated with prolonged use of linezolid». Lancet Infectious Diseases 4 (8): 528–31. DOI:10.1016/S1473-3099(04)01109-0. ISSN [worldcat.org/issn/1473-3099 1473-3099]. PMID 15288827.
  75. ↑ Chao CC, Sun HY, Chang YC, Hsieh ST (January 2008). «[jnnp.bmj.com/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17766431 Painful neuropathy with skin denervation after prolonged use of linezolid]». Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 79 (1): 97–9. DOI:10.1136/jnnp.2007.127910. ISSN [worldcat.org/issn/0022-3050 0022-3050]. PMID 17766431.
  76. ↑ Saijo T, Hayashi K, Yamada H, Wakakura M (June 2005). «Linezolid-induced optic neuropathy». American Journal of Ophthalmology 139 (6): 1114–6. DOI:10.1016/j.ajo.2004.11.047. ISSN [worldcat.org/issn/0002-9394 0002-9394]. PMID 15953450.
  77. ↑ 1 2 Soriano A, Miró O, Mensa J (November 2005). «Mitochondrial toxicity associated with linezolid». New England Journal of Medicine 353 (21): 2305–6. DOI:10.1056/NEJM200511243532123. ISSN [worldcat.org/issn/0028-4793 0028-4793]. PMID 16306535.
  78. ↑ Javaheri M, Khurana RN, O'hearn TM, Lai MM, Sadun AA (January 2007). «Linezolid-induced optic neuropathy: a mitochondrial disorder?». British Journal of Ophthalmology 91 (1): 111–5. DOI:10.1136/bjo.2006.102541. ISSN [worldcat.org/issn/0007-1161 0007-1161]. PMID 17179125.
  79. ↑ McKee EE, Ferguson M, Bentley AT, Marks TA (June 2006). «[aac.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16723564 Inhibition of mammalian mitochondrial protein synthesis by oxazolidinones]» (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50 (6): 2042–9. DOI:10.1128/AAC.01411-05. ISSN [worldcat.org/issn/0066-4804 0066-4804]. PMID 16723564.
  80. ↑ Bishop E, Melvani S, Howden BP, Charles PG, Grayson ML (April 2006). «[aac.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16569895 Good clinical outcomes but high rates of adverse reactions during linezolid therapy for serious infections: a proposed protocol for monitoring therapy in complex patients]» (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50 (4): 1599–602. DOI:10.1128/AAC.50.4.1599-1602.2006. ISSN [worldcat.org/issn/0066-4804 0066-4804]. PMID 16569895.
  81. ↑ 1 2 3 Ament PW, Jamshed N, Horne JP (February 2002). «[www.aafp.org/afp/20020215/663.html Linezolid: its role in the treatment of gram-positive, drug-resistant bacterial infections]». American Family Physician 65 (4): 663–70. ISSN [worldcat.org/issn/0002-838X 0002-838X]. PMID 11871684.
  82. ↑ 1 2 Slatter JG, Stalker DJ, Feenstra KL, et al. (August 1, 2001). «[dmd.aspetjournals.org/cgi/content/full/29/8/1136 Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of linezolid following an oral dose of [14C]linezolid to healthy human subjects]». Drug Metabolism and Disposition 29 (8): 1136–45. ISSN [worldcat.org/issn/0090-9556 0090-9556]. PMID 11454733.
  83. ↑ Sisson TL, Jungbluth GL, Hopkins NK (January 2002). «Age and sex effects on the pharmacokinetics of linezolid». European Journal of Clinical Pharmacology 57 (11): 793–7. DOI:10.1007/s00228-001-0380-y. ISSN [worldcat.org/issn/0031-6970 0031-6970]. PMID 11868801.
  84. ↑ Buck ML (June 2003). «[www.healthsystem.virginia.edu/alive/pediatrics/PharmNews/200306.pdf Linezolid use for resistant Gram-positive infections in children]». Pediatric Pharmacotherapy 9 (6). Проверено 2009-06-08.
  85. ↑ Lovering AM, Le Floch R, Hovsepian L, et al. (March 2009). «Pharmacokinetic evaluation of linezolid in patients with major thermal injuries». Journal of Antimicrobial Chemotherapy 63 (3): 553–9. DOI:10.1093/jac/dkn541. ISSN [worldcat.org/issn/0305-7453 0305-7453]. PMID 19153078.
  86. ↑ Skripkin E, McConnell TS, DeVito J, et al. (October 2008). «[aac.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18663023 Rχ-01, a new family of oxazolidinones that overcome ribosome-based linezolid resistance]» (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52 (10): 3550–7. DOI:10.1128/AAC.01193-07. ISSN [worldcat.org/issn/0066-4804 0066-4804]. PMID 18663023.
  87. ↑ Swaney SM, Aoki H, Ganoza MC, Shinabarger DL (December 1, 1998). «[aac.asm.org/cgi/content/full/42/12/3251 The oxazolidinone linezolid inhibits initiation of protein synthesis in bacteria]». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42 (12): 3251–5. ISSN [worldcat.org/issn/0066-4804 0066-4804]. PMID 9835522.
  88. ↑ Colca JR, McDonald WG, Waldon DJ, et al. (June 2003). «[www.jbc.org/cgi/content/full/278/24/21972 Cross-linking in the living cell locates the site of action of oxazolidinone antibiotics]». Journal of Biological Chemistry 278 (24): 21972–9. DOI:10.1074/jbc.M302109200. ISSN [worldcat.org/issn/0021-9258 0021-9258]. PMID 12690106.
  89. ↑ Ippolito JA, Kanyo ZF, Wang D, et al. (June 2008). «Crystal structure of the oxazolidinone antibiotic linezolid bound to the 50S ribosomal subunit». Journal of Medicinal Chemistry 51 (12): 3353–6. DOI:10.1021/jm800379d. ISSN [worldcat.org/issn/0022-2623 0022-2623]. PMID 18494460.
  90. ↑ Wilson DN, Schluenzen F, Harms JM, Starosta AL, Connell SR, Fucini P (September 2008). «[www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18757750 The oxazolidinone antibiotics perturb the ribosomal peptidyl-transferase center and effect tRNA positioning]» (Free full text). Proceedings of the National Academy of Sciences 105 (36): 13339–44. DOI:10.1073/pnas.0804276105. ISSN [worldcat.org/issn/0027-8424 0027-8424]. PMID 18757750.
  91. ↑ Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G, et al. (July 2001). «Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus». The Lancet 358 (9277): 207–8. DOI:10.1016/S0140-6736(01)05410-1. ISSN [worldcat.org/issn/0140-6736 0140-6736]. PMID 11476839.
  92. ↑ Jones RN, Ross JE, Castanheira M, Mendes RE (December 2008). «United States resistance surveillance results for linezolid (LEADER Program for 2007)». Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 62 (4): 416–26. DOI:10.1016/j.diagmicrobio.2008.10.010. ISSN [worldcat.org/issn/0732-8893 0732-8893]. PMID 19022153.
  93. ↑ Jones RN, Kohno S, Ono Y, Ross JE, Yanagihara K (June 2009). «ZAAPS International Surveillance Program (2007) for linezolid resistance: results from 5591 Gram-positive clinical isolates in 23 countries». Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 64 (2): 191–201. DOI:10.1016/j.diagmicrobio.2009.03.001. ISSN [worldcat.org/issn/0732-8893 0732-8893]. PMID 19500528.
  94. ↑ Schumacher A, Trittler R, Bohnert JA, Kümmerer K, Pagès JM, Kern WV (June 2007). «[jac.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16971414 Intracellular accumulation of linezolid in Escherichia coli, Citrobacter freundii and Enterobacter aerogenes: role of enhanced efflux pump activity and inactivation]» (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 59 (6): 1261–4. DOI:10.1093/jac/dkl380. ISSN [worldcat.org/issn/0305-7453 0305-7453]. PMID 16971414.
  95. ↑ Saager B, Rohde H, Timmerbeil BS, et al. (September 2008). «Molecular characterisation of linezolid resistance in two vancomycin-resistant (VanB) Enterococcus faecium isolates using Pyrosequencing». European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 27 (9): 873–8. DOI:10.1007/s10096-008-0514-6. ISSN [worldcat.org/issn/0934-9723 0934-9723]. PMID 18421487.
  96. ↑ Besier S, Ludwig A, Zander J, Brade V, Wichelhaus TA (April 2008). «[aac.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18212098 Linezolid resistance in Staphylococcus aureus: gene dosage effect, stability, fitness costs, and cross-resistances]» (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52 (4): 1570–2. DOI:10.1128/AAC.01098-07. ISSN [worldcat.org/issn/0066-4804 0066-4804]. PMID 18212098.
  97. ↑ Scheetz MH, Knechtel SA, Malczynski M, Postelnick MJ, Qi C (June 2008). «[aac.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18391028 Increasing incidence of linezolid-intermediate or -resistant, vancomycin-resistant Enterococcus faecium strains parallels increasing linezolid consumption]» (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52 (6): 2256–9. DOI:10.1128/AAC.00070-08. ISSN [worldcat.org/issn/0066-4804 0066-4804]. PMID 18391028.
  98. ↑ Feng J, Lupien A, Gingras H, et al. (May 2009). «Genome sequencing of linezolid-resistant Streptococcus pneumoniae mutants reveals novel mechanisms of resistance». Genome Research 19 (7): 1214–23. DOI:10.1101/gr.089342.108. ISSN [worldcat.org/issn/1088-9051 1088-9051]. PMID 19351617.
  99. ↑ Lincopan N, de Almeida LM, Elmor de Araújo MR, Mamizuka EM (April 2009). «Linezolid resistance in Staphylococcus epidermidis associated with a G2603T mutation in the 23S rRNA gene». International Journal of Antimicrobial Agents 34 (3): 281–2. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2009.02.023. ISSN [worldcat.org/issn/0924-8579 0924-8579]. PMID 19376688.
  100. ↑ Liakopoulos A, Neocleous C, Klapsa D, et al. (July 2009). «A T2504A mutation in the 23S rRNA gene responsible for high-level resistance to linezolid of Staphylococcus epidermidis». Journal of Antimicrobial Chemotherapy 64 (1): 206–7. DOI:10.1093/jac/dkp167. ISSN [worldcat.org/issn/0305-7453 0305-7453]. PMID 19429927.
  101. ↑ Lawrence KR, Adra M, Gillman PK (June 2006). «Serotonin toxicity associated with the use of linezolid: a review of postmarketing data». Clinical Infectious Diseases 42 (11): 1578–83. DOI:10.1086/503839. ISSN [worldcat.org/issn/1058-4838 1058-4838]. PMID 16652315.
  102. ↑ Huang V, Gortney JS (December 2006). «Risk of serotonin syndrome with concomitant administration of linezolid and serotonin agonists». Pharmacotherapy 26 (12): 1784–93. DOI:10.1592/phco.26.12.1784. ISSN [worldcat.org/issn/0277-0008 0277-0008]. PMID 17125439.
  103. ↑ Waknine, Yael. [www.medscape.com/viewarticle/580101 FDA Safety Changes: Mirena, Zyvox, Orencia]. Medscape (September 5, 2008). Проверено 6 сентября 2008. в свободном доступе с регистрации.
  104. ↑ Stalker DJ, Jungbluth GL (2003). «Clinical pharmacokinetics of linezolid, a novel oxazolidinone antibacterial». Clinical Pharmacokinetics 42 (13): 1129–40. DOI:10.2165/00003088-200342130-00004. ISSN [worldcat.org/issn/0312-5963 0312-5963]. PMID 14531724.

Ссылки

  • [www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3005.htm Линезолид — свойства]
Другие антибактериальные препараты ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=J01X J01X])
Антибактериальные препараты гликопептидной структуры
Полимиксины
Антибактериальные препараты стероидной структуры
Производные имидазола
Производные нитрофурана
Прочие антибактериальные препараты
* — препарат не зарегистрирован в России

Отрывок, характеризующий Линезолид

– Nicolas! – только выговорила Соня, мгновенно бледнея.
Наташа, увидав впечатление, произведенное на Соню известием о ране брата, в первый раз почувствовала всю горестную сторону этого известия.
Она бросилась к Соне, обняла ее и заплакала. – Немножко ранен, но произведен в офицеры; он теперь здоров, он сам пишет, – говорила она сквозь слезы.
– Вот видно, что все вы, женщины, – плаксы, – сказал Петя, решительными большими шагами прохаживаясь по комнате. – Я так очень рад и, право, очень рад, что брат так отличился. Все вы нюни! ничего не понимаете. – Наташа улыбнулась сквозь слезы.
– Ты не читала письма? – спрашивала Соня.
– Не читала, но она сказала, что всё прошло, и что он уже офицер…
– Слава Богу, – сказала Соня, крестясь. – Но, может быть, она обманула тебя. Пойдем к maman.
Петя молча ходил по комнате.
– Кабы я был на месте Николушки, я бы еще больше этих французов убил, – сказал он, – такие они мерзкие! Я бы их побил столько, что кучу из них сделали бы, – продолжал Петя.
– Молчи, Петя, какой ты дурак!…
– Не я дурак, а дуры те, кто от пустяков плачут, – сказал Петя.
– Ты его помнишь? – после минутного молчания вдруг спросила Наташа. Соня улыбнулась: «Помню ли Nicolas?»
– Нет, Соня, ты помнишь ли его так, чтоб хорошо помнить, чтобы всё помнить, – с старательным жестом сказала Наташа, видимо, желая придать своим словам самое серьезное значение. – И я помню Николеньку, я помню, – сказала она. – А Бориса не помню. Совсем не помню…
– Как? Не помнишь Бориса? – спросила Соня с удивлением.
– Не то, что не помню, – я знаю, какой он, но не так помню, как Николеньку. Его, я закрою глаза и помню, а Бориса нет (она закрыла глаза), так, нет – ничего!
– Ах, Наташа, – сказала Соня, восторженно и серьезно глядя на свою подругу, как будто она считала ее недостойной слышать то, что она намерена была сказать, и как будто она говорила это кому то другому, с кем нельзя шутить. – Я полюбила раз твоего брата, и, что бы ни случилось с ним, со мной, я никогда не перестану любить его во всю жизнь.
Наташа удивленно, любопытными глазами смотрела на Соню и молчала. Она чувствовала, что то, что говорила Соня, была правда, что была такая любовь, про которую говорила Соня; но Наташа ничего подобного еще не испытывала. Она верила, что это могло быть, но не понимала.
– Ты напишешь ему? – спросила она.
Соня задумалась. Вопрос о том, как писать к Nicolas и нужно ли писать и как писать, был вопрос, мучивший ее. Теперь, когда он был уже офицер и раненый герой, хорошо ли было с ее стороны напомнить ему о себе и как будто о том обязательстве, которое он взял на себя в отношении ее.
– Не знаю; я думаю, коли он пишет, – и я напишу, – краснея, сказала она.
– И тебе не стыдно будет писать ему?
Соня улыбнулась.
– Нет.
– А мне стыдно будет писать Борису, я не буду писать.
– Да отчего же стыдно?Да так, я не знаю. Неловко, стыдно.
– А я знаю, отчего ей стыдно будет, – сказал Петя, обиженный первым замечанием Наташи, – оттого, что она была влюблена в этого толстого с очками (так называл Петя своего тезку, нового графа Безухого); теперь влюблена в певца этого (Петя говорил об итальянце, Наташином учителе пенья): вот ей и стыдно.
– Петя, ты глуп, – сказала Наташа.
– Не глупее тебя, матушка, – сказал девятилетний Петя, точно как будто он был старый бригадир.
Графиня была приготовлена намеками Анны Михайловны во время обеда. Уйдя к себе, она, сидя на кресле, не спускала глаз с миниатюрного портрета сына, вделанного в табакерке, и слезы навертывались ей на глаза. Анна Михайловна с письмом на цыпочках подошла к комнате графини и остановилась.
– Не входите, – сказала она старому графу, шедшему за ней, – после, – и затворила за собой дверь.
Граф приложил ухо к замку и стал слушать.
Сначала он слышал звуки равнодушных речей, потом один звук голоса Анны Михайловны, говорившей длинную речь, потом вскрик, потом молчание, потом опять оба голоса вместе говорили с радостными интонациями, и потом шаги, и Анна Михайловна отворила ему дверь. На лице Анны Михайловны было гордое выражение оператора, окончившего трудную ампутацию и вводящего публику для того, чтоб она могла оценить его искусство.
– C'est fait! [Дело сделано!] – сказала она графу, торжественным жестом указывая на графиню, которая держала в одной руке табакерку с портретом, в другой – письмо и прижимала губы то к тому, то к другому.
Увидав графа, она протянула к нему руки, обняла его лысую голову и через лысую голову опять посмотрела на письмо и портрет и опять для того, чтобы прижать их к губам, слегка оттолкнула лысую голову. Вера, Наташа, Соня и Петя вошли в комнату, и началось чтение. В письме был кратко описан поход и два сражения, в которых участвовал Николушка, производство в офицеры и сказано, что он целует руки maman и papa, прося их благословения, и целует Веру, Наташу, Петю. Кроме того он кланяется m r Шелингу, и m mе Шос и няне, и, кроме того, просит поцеловать дорогую Соню, которую он всё так же любит и о которой всё так же вспоминает. Услыхав это, Соня покраснела так, что слезы выступили ей на глаза. И, не в силах выдержать обратившиеся на нее взгляды, она побежала в залу, разбежалась, закружилась и, раздув баллоном платье свое, раскрасневшаяся и улыбающаяся, села на пол. Графиня плакала.
– О чем же вы плачете, maman? – сказала Вера. – По всему, что он пишет, надо радоваться, а не плакать.
Это было совершенно справедливо, но и граф, и графиня, и Наташа – все с упреком посмотрели на нее. «И в кого она такая вышла!» подумала графиня.
Письмо Николушки было прочитано сотни раз, и те, которые считались достойными его слушать, должны были приходить к графине, которая не выпускала его из рук. Приходили гувернеры, няни, Митенька, некоторые знакомые, и графиня перечитывала письмо всякий раз с новым наслаждением и всякий раз открывала по этому письму новые добродетели в своем Николушке. Как странно, необычайно, радостно ей было, что сын ее – тот сын, который чуть заметно крошечными членами шевелился в ней самой 20 лет тому назад, тот сын, за которого она ссорилась с баловником графом, тот сын, который выучился говорить прежде: «груша», а потом «баба», что этот сын теперь там, в чужой земле, в чужой среде, мужественный воин, один, без помощи и руководства, делает там какое то свое мужское дело. Весь всемирный вековой опыт, указывающий на то, что дети незаметным путем от колыбели делаются мужами, не существовал для графини. Возмужание ее сына в каждой поре возмужания было для нее так же необычайно, как бы и не было никогда миллионов миллионов людей, точно так же возмужавших. Как не верилось 20 лет тому назад, чтобы то маленькое существо, которое жило где то там у ней под сердцем, закричало бы и стало сосать грудь и стало бы говорить, так и теперь не верилось ей, что это же существо могло быть тем сильным, храбрым мужчиной, образцом сыновей и людей, которым он был теперь, судя по этому письму.
– Что за штиль, как он описывает мило! – говорила она, читая описательную часть письма. – И что за душа! Об себе ничего… ничего! О каком то Денисове, а сам, верно, храбрее их всех. Ничего не пишет о своих страданиях. Что за сердце! Как я узнаю его! И как вспомнил всех! Никого не забыл. Я всегда, всегда говорила, еще когда он вот какой был, я всегда говорила…
Более недели готовились, писались брульоны и переписывались набело письма к Николушке от всего дома; под наблюдением графини и заботливостью графа собирались нужные вещицы и деньги для обмундирования и обзаведения вновь произведенного офицера. Анна Михайловна, практическая женщина, сумела устроить себе и своему сыну протекцию в армии даже и для переписки. Она имела случай посылать свои письма к великому князю Константину Павловичу, который командовал гвардией. Ростовы предполагали, что русская гвардия за границей , есть совершенно определительный адрес, и что ежели письмо дойдет до великого князя, командовавшего гвардией, то нет причины, чтобы оно не дошло до Павлоградского полка, который должен быть там же поблизости; и потому решено было отослать письма и деньги через курьера великого князя к Борису, и Борис уже должен был доставить их к Николушке. Письма были от старого графа, от графини, от Пети, от Веры, от Наташи, от Сони и, наконец, 6 000 денег на обмундировку и различные вещи, которые граф посылал сыну.


12 го ноября кутузовская боевая армия, стоявшая лагерем около Ольмюца, готовилась к следующему дню на смотр двух императоров – русского и австрийского. Гвардия, только что подошедшая из России, ночевала в 15 ти верстах от Ольмюца и на другой день прямо на смотр, к 10 ти часам утра, вступала на ольмюцкое поле.
Николай Ростов в этот день получил от Бориса записку, извещавшую его, что Измайловский полк ночует в 15 ти верстах не доходя Ольмюца, и что он ждет его, чтобы передать письмо и деньги. Деньги были особенно нужны Ростову теперь, когда, вернувшись из похода, войска остановились под Ольмюцом, и хорошо снабженные маркитанты и австрийские жиды, предлагая всякого рода соблазны, наполняли лагерь. У павлоградцев шли пиры за пирами, празднования полученных за поход наград и поездки в Ольмюц к вновь прибывшей туда Каролине Венгерке, открывшей там трактир с женской прислугой. Ростов недавно отпраздновал свое вышедшее производство в корнеты, купил Бедуина, лошадь Денисова, и был кругом должен товарищам и маркитантам. Получив записку Бориса, Ростов с товарищем поехал до Ольмюца, там пообедал, выпил бутылку вина и один поехал в гвардейский лагерь отыскивать своего товарища детства. Ростов еще не успел обмундироваться. На нем была затасканная юнкерская куртка с солдатским крестом, такие же, подбитые затертой кожей, рейтузы и офицерская с темляком сабля; лошадь, на которой он ехал, была донская, купленная походом у казака; гусарская измятая шапочка была ухарски надета назад и набок. Подъезжая к лагерю Измайловского полка, он думал о том, как он поразит Бориса и всех его товарищей гвардейцев своим обстреленным боевым гусарским видом.
Гвардия весь поход прошла, как на гуляньи, щеголяя своей чистотой и дисциплиной. Переходы были малые, ранцы везли на подводах, офицерам австрийское начальство готовило на всех переходах прекрасные обеды. Полки вступали и выступали из городов с музыкой, и весь поход (чем гордились гвардейцы), по приказанию великого князя, люди шли в ногу, а офицеры пешком на своих местах. Борис всё время похода шел и стоял с Бергом, теперь уже ротным командиром. Берг, во время похода получив роту, успел своей исполнительностью и аккуратностью заслужить доверие начальства и устроил весьма выгодно свои экономические дела; Борис во время похода сделал много знакомств с людьми, которые могли быть ему полезными, и через рекомендательное письмо, привезенное им от Пьера, познакомился с князем Андреем Болконским, через которого он надеялся получить место в штабе главнокомандующего. Берг и Борис, чисто и аккуратно одетые, отдохнув после последнего дневного перехода, сидели в чистой отведенной им квартире перед круглым столом и играли в шахматы. Берг держал между колен курящуюся трубочку. Борис, с свойственной ему аккуратностью, белыми тонкими руками пирамидкой уставлял шашки, ожидая хода Берга, и глядел на лицо своего партнера, видимо думая об игре, как он и всегда думал только о том, чем он был занят.
– Ну ка, как вы из этого выйдете? – сказал он.
– Будем стараться, – отвечал Берг, дотрогиваясь до пешки и опять опуская руку.
В это время дверь отворилась.
– Вот он, наконец, – закричал Ростов. – И Берг тут! Ах ты, петизанфан, але куше дормир , [Дети, идите ложиться спать,] – закричал он, повторяя слова няньки, над которыми они смеивались когда то вместе с Борисом.
– Батюшки! как ты переменился! – Борис встал навстречу Ростову, но, вставая, не забыл поддержать и поставить на место падавшие шахматы и хотел обнять своего друга, но Николай отсторонился от него. С тем особенным чувством молодости, которая боится битых дорог, хочет, не подражая другим, по новому, по своему выражать свои чувства, только бы не так, как выражают это, часто притворно, старшие, Николай хотел что нибудь особенное сделать при свидании с другом: он хотел как нибудь ущипнуть, толкнуть Бориса, но только никак не поцеловаться, как это делали все. Борис же, напротив, спокойно и дружелюбно обнял и три раза поцеловал Ростова.
Они полгода не видались почти; и в том возрасте, когда молодые люди делают первые шаги на пути жизни, оба нашли друг в друге огромные перемены, совершенно новые отражения тех обществ, в которых они сделали свои первые шаги жизни. Оба много переменились с своего последнего свидания и оба хотели поскорее выказать друг другу происшедшие в них перемены.
– Ах вы, полотеры проклятые! Чистенькие, свеженькие, точно с гулянья, не то, что мы грешные, армейщина, – говорил Ростов с новыми для Бориса баритонными звуками в голосе и армейскими ухватками, указывая на свои забрызганные грязью рейтузы.
Хозяйка немка высунулась из двери на громкий голос Ростова.
– Что, хорошенькая? – сказал он, подмигнув.
– Что ты так кричишь! Ты их напугаешь, – сказал Борис. – А я тебя не ждал нынче, – прибавил он. – Я вчера, только отдал тебе записку через одного знакомого адъютанта Кутузовского – Болконского. Я не думал, что он так скоро тебе доставит… Ну, что ты, как? Уже обстрелен? – спросил Борис.
Ростов, не отвечая, тряхнул по солдатскому Георгиевскому кресту, висевшему на снурках мундира, и, указывая на свою подвязанную руку, улыбаясь, взглянул на Берга.
– Как видишь, – сказал он.
– Вот как, да, да! – улыбаясь, сказал Борис, – а мы тоже славный поход сделали. Ведь ты знаешь, его высочество постоянно ехал при нашем полку, так что у нас были все удобства и все выгоды. В Польше что за приемы были, что за обеды, балы – я не могу тебе рассказать. И цесаревич очень милостив был ко всем нашим офицерам.
И оба приятеля рассказывали друг другу – один о своих гусарских кутежах и боевой жизни, другой о приятности и выгодах службы под командою высокопоставленных лиц и т. п.
– О гвардия! – сказал Ростов. – А вот что, пошли ка за вином.
Борис поморщился.
– Ежели непременно хочешь, – сказал он.
И, подойдя к кровати, из под чистых подушек достал кошелек и велел принести вина.
– Да, и тебе отдать деньги и письмо, – прибавил он.
Ростов взял письмо и, бросив на диван деньги, облокотился обеими руками на стол и стал читать. Он прочел несколько строк и злобно взглянул на Берга. Встретив его взгляд, Ростов закрыл лицо письмом.
– Однако денег вам порядочно прислали, – сказал Берг, глядя на тяжелый, вдавившийся в диван кошелек. – Вот мы так и жалованьем, граф, пробиваемся. Я вам скажу про себя…
– Вот что, Берг милый мой, – сказал Ростов, – когда вы получите из дома письмо и встретитесь с своим человеком, у которого вам захочется расспросить про всё, и я буду тут, я сейчас уйду, чтоб не мешать вам. Послушайте, уйдите, пожалуйста, куда нибудь, куда нибудь… к чорту! – крикнул он и тотчас же, схватив его за плечо и ласково глядя в его лицо, видимо, стараясь смягчить грубость своих слов, прибавил: – вы знаете, не сердитесь; милый, голубчик, я от души говорю, как нашему старому знакомому.
– Ах, помилуйте, граф, я очень понимаю, – сказал Берг, вставая и говоря в себя горловым голосом.
– Вы к хозяевам пойдите: они вас звали, – прибавил Борис.
Берг надел чистейший, без пятнушка и соринки, сюртучок, взбил перед зеркалом височки кверху, как носил Александр Павлович, и, убедившись по взгляду Ростова, что его сюртучок был замечен, с приятной улыбкой вышел из комнаты.
– Ах, какая я скотина, однако! – проговорил Ростов, читая письмо.
– А что?
– Ах, какая я свинья, однако, что я ни разу не писал и так напугал их. Ах, какая я свинья, – повторил он, вдруг покраснев. – Что же, пошли за вином Гаврилу! Ну, ладно, хватим! – сказал он…
В письмах родных было вложено еще рекомендательное письмо к князю Багратиону, которое, по совету Анны Михайловны, через знакомых достала старая графиня и посылала сыну, прося его снести по назначению и им воспользоваться.
– Вот глупости! Очень мне нужно, – сказал Ростов, бросая письмо под стол.
– Зачем ты это бросил? – спросил Борис.
– Письмо какое то рекомендательное, чорта ли мне в письме!
– Как чорта ли в письме? – поднимая и читая надпись, сказал Борис. – Письмо это очень нужное для тебя.
– Мне ничего не нужно, и я в адъютанты ни к кому не пойду.
– Отчего же? – спросил Борис.
– Лакейская должность!
– Ты всё такой же мечтатель, я вижу, – покачивая головой, сказал Борис.
– А ты всё такой же дипломат. Ну, да не в том дело… Ну, ты что? – спросил Ростов.
– Да вот, как видишь. До сих пор всё хорошо; но признаюсь, желал бы я очень попасть в адъютанты, а не оставаться во фронте.
– Зачем?
– Затем, что, уже раз пойдя по карьере военной службы, надо стараться делать, коль возможно, блестящую карьеру.
– Да, вот как! – сказал Ростов, видимо думая о другом.
Он пристально и вопросительно смотрел в глаза своему другу, видимо тщетно отыскивая разрешение какого то вопроса.
Старик Гаврило принес вино.
– Не послать ли теперь за Альфонс Карлычем? – сказал Борис. – Он выпьет с тобою, а я не могу.
– Пошли, пошли! Ну, что эта немчура? – сказал Ростов с презрительной улыбкой.
– Он очень, очень хороший, честный и приятный человек, – сказал Борис.
Ростов пристально еще раз посмотрел в глаза Борису и вздохнул. Берг вернулся, и за бутылкой вина разговор между тремя офицерами оживился. Гвардейцы рассказывали Ростову о своем походе, о том, как их чествовали в России, Польше и за границей. Рассказывали о словах и поступках их командира, великого князя, анекдоты о его доброте и вспыльчивости. Берг, как и обыкновенно, молчал, когда дело касалось не лично его, но по случаю анекдотов о вспыльчивости великого князя с наслаждением рассказал, как в Галиции ему удалось говорить с великим князем, когда он объезжал полки и гневался за неправильность движения. С приятной улыбкой на лице он рассказал, как великий князь, очень разгневанный, подъехав к нему, закричал: «Арнауты!» (Арнауты – была любимая поговорка цесаревича, когда он был в гневе) и потребовал ротного командира.
– Поверите ли, граф, я ничего не испугался, потому что я знал, что я прав. Я, знаете, граф, не хвалясь, могу сказать, что я приказы по полку наизусть знаю и устав тоже знаю, как Отче наш на небесех . Поэтому, граф, у меня по роте упущений не бывает. Вот моя совесть и спокойна. Я явился. (Берг привстал и представил в лицах, как он с рукой к козырьку явился. Действительно, трудно было изобразить в лице более почтительности и самодовольства.) Уж он меня пушил, как это говорится, пушил, пушил; пушил не на живот, а на смерть, как говорится; и «Арнауты», и черти, и в Сибирь, – говорил Берг, проницательно улыбаясь. – Я знаю, что я прав, и потому молчу: не так ли, граф? «Что, ты немой, что ли?» он закричал. Я всё молчу. Что ж вы думаете, граф? На другой день и в приказе не было: вот что значит не потеряться. Так то, граф, – говорил Берг, закуривая трубку и пуская колечки.
– Да, это славно, – улыбаясь, сказал Ростов.
Но Борис, заметив, что Ростов сбирался посмеяться над Бергом, искусно отклонил разговор. Он попросил Ростова рассказать о том, как и где он получил рану. Ростову это было приятно, и он начал рассказывать, во время рассказа всё более и более одушевляясь. Он рассказал им свое Шенграбенское дело совершенно так, как обыкновенно рассказывают про сражения участвовавшие в них, то есть так, как им хотелось бы, чтобы оно было, так, как они слыхали от других рассказчиков, так, как красивее было рассказывать, но совершенно не так, как оно было. Ростов был правдивый молодой человек, он ни за что умышленно не сказал бы неправды. Он начал рассказывать с намерением рассказать всё, как оно точно было, но незаметно, невольно и неизбежно для себя перешел в неправду. Ежели бы он рассказал правду этим слушателям, которые, как и он сам, слышали уже множество раз рассказы об атаках и составили себе определенное понятие о том, что такое была атака, и ожидали точно такого же рассказа, – или бы они не поверили ему, или, что еще хуже, подумали бы, что Ростов был сам виноват в том, что с ним не случилось того, что случается обыкновенно с рассказчиками кавалерийских атак. Не мог он им рассказать так просто, что поехали все рысью, он упал с лошади, свихнул руку и изо всех сил побежал в лес от француза. Кроме того, для того чтобы рассказать всё, как было, надо было сделать усилие над собой, чтобы рассказать только то, что было. Рассказать правду очень трудно; и молодые люди редко на это способны. Они ждали рассказа о том, как горел он весь в огне, сам себя не помня, как буря, налетал на каре; как врубался в него, рубил направо и налево; как сабля отведала мяса, и как он падал в изнеможении, и тому подобное. И он рассказал им всё это.
В середине его рассказа, в то время как он говорил: «ты не можешь представить, какое странное чувство бешенства испытываешь во время атаки», в комнату вошел князь Андрей Болконский, которого ждал Борис. Князь Андрей, любивший покровительственные отношения к молодым людям, польщенный тем, что к нему обращались за протекцией, и хорошо расположенный к Борису, который умел ему понравиться накануне, желал исполнить желание молодого человека. Присланный с бумагами от Кутузова к цесаревичу, он зашел к молодому человеку, надеясь застать его одного. Войдя в комнату и увидав рассказывающего военные похождения армейского гусара (сорт людей, которых терпеть не мог князь Андрей), он ласково улыбнулся Борису, поморщился, прищурился на Ростова и, слегка поклонившись, устало и лениво сел на диван. Ему неприятно было, что он попал в дурное общество. Ростов вспыхнул, поняв это. Но это было ему всё равно: это был чужой человек. Но, взглянув на Бориса, он увидал, что и ему как будто стыдно за армейского гусара. Несмотря на неприятный насмешливый тон князя Андрея, несмотря на общее презрение, которое с своей армейской боевой точки зрения имел Ростов ко всем этим штабным адъютантикам, к которым, очевидно, причислялся и вошедший, Ростов почувствовал себя сконфуженным, покраснел и замолчал. Борис спросил, какие новости в штабе, и что, без нескромности, слышно о наших предположениях?
– Вероятно, пойдут вперед, – видимо, не желая при посторонних говорить более, отвечал Болконский.
Берг воспользовался случаем спросить с особенною учтивостию, будут ли выдавать теперь, как слышно было, удвоенное фуражное армейским ротным командирам? На это князь Андрей с улыбкой отвечал, что он не может судить о столь важных государственных распоряжениях, и Берг радостно рассмеялся.
– Об вашем деле, – обратился князь Андрей опять к Борису, – мы поговорим после, и он оглянулся на Ростова. – Вы приходите ко мне после смотра, мы всё сделаем, что можно будет.
И, оглянув комнату, он обратился к Ростову, которого положение детского непреодолимого конфуза, переходящего в озлобление, он и не удостоивал заметить, и сказал:
– Вы, кажется, про Шенграбенское дело рассказывали? Вы были там?
– Я был там, – с озлоблением сказал Ростов, как будто бы этим желая оскорбить адъютанта.
Болконский заметил состояние гусара, и оно ему показалось забавно. Он слегка презрительно улыбнулся.
– Да! много теперь рассказов про это дело!
– Да, рассказов, – громко заговорил Ростов, вдруг сделавшимися бешеными глазами глядя то на Бориса, то на Болконского, – да, рассказов много, но наши рассказы – рассказы тех, которые были в самом огне неприятеля, наши рассказы имеют вес, а не рассказы тех штабных молодчиков, которые получают награды, ничего не делая.
– К которым, вы предполагаете, что я принадлежу? – спокойно и особенно приятно улыбаясь, проговорил князь Андрей.
Странное чувство озлобления и вместе с тем уважения к спокойствию этой фигуры соединялось в это время в душе Ростова.
– Я говорю не про вас, – сказал он, – я вас не знаю и, признаюсь, не желаю знать. Я говорю вообще про штабных.
– А я вам вот что скажу, – с спокойною властию в голосе перебил его князь Андрей. – Вы хотите оскорбить меня, и я готов согласиться с вами, что это очень легко сделать, ежели вы не будете иметь достаточного уважения к самому себе; но согласитесь, что и время и место весьма дурно для этого выбраны. На днях всем нам придется быть на большой, более серьезной дуэли, а кроме того, Друбецкой, который говорит, что он ваш старый приятель, нисколько не виноват в том, что моя физиономия имела несчастие вам не понравиться. Впрочем, – сказал он, вставая, – вы знаете мою фамилию и знаете, где найти меня; но не забудьте, – прибавил он, – что я не считаю нисколько ни себя, ни вас оскорбленным, и мой совет, как человека старше вас, оставить это дело без последствий. Так в пятницу, после смотра, я жду вас, Друбецкой; до свидания, – заключил князь Андрей и вышел, поклонившись обоим.
Ростов вспомнил то, что ему надо было ответить, только тогда, когда он уже вышел. И еще более был он сердит за то, что забыл сказать это. Ростов сейчас же велел подать свою лошадь и, сухо простившись с Борисом, поехал к себе. Ехать ли ему завтра в главную квартиру и вызвать этого ломающегося адъютанта или, в самом деле, оставить это дело так? был вопрос, который мучил его всю дорогу. То он с злобой думал о том, с каким бы удовольствием он увидал испуг этого маленького, слабого и гордого человечка под его пистолетом, то он с удивлением чувствовал, что из всех людей, которых он знал, никого бы он столько не желал иметь своим другом, как этого ненавидимого им адъютантика.


На другой день свидания Бориса с Ростовым был смотр австрийских и русских войск, как свежих, пришедших из России, так и тех, которые вернулись из похода с Кутузовым. Оба императора, русский с наследником цесаревичем и австрийский с эрцгерцогом, делали этот смотр союзной 80 титысячной армии.
С раннего утра начали двигаться щегольски вычищенные и убранные войска, выстраиваясь на поле перед крепостью. То двигались тысячи ног и штыков с развевавшимися знаменами и по команде офицеров останавливались, заворачивались и строились в интервалах, обходя другие такие же массы пехоты в других мундирах; то мерным топотом и бряцанием звучала нарядная кавалерия в синих, красных, зеленых шитых мундирах с расшитыми музыкантами впереди, на вороных, рыжих, серых лошадях; то, растягиваясь с своим медным звуком подрагивающих на лафетах, вычищенных, блестящих пушек и с своим запахом пальников, ползла между пехотой и кавалерией артиллерия и расставлялась на назначенных местах. Не только генералы в полной парадной форме, с перетянутыми донельзя толстыми и тонкими талиями и красневшими, подпертыми воротниками, шеями, в шарфах и всех орденах; не только припомаженные, расфранченные офицеры, но каждый солдат, – с свежим, вымытым и выбритым лицом и до последней возможности блеска вычищенной аммуницией, каждая лошадь, выхоленная так, что, как атлас, светилась на ней шерсть и волосок к волоску лежала примоченная гривка, – все чувствовали, что совершается что то нешуточное, значительное и торжественное. Каждый генерал и солдат чувствовали свое ничтожество, сознавая себя песчинкой в этом море людей, и вместе чувствовали свое могущество, сознавая себя частью этого огромного целого.
С раннего утра начались напряженные хлопоты и усилия, и в 10 часов всё пришло в требуемый порядок. На огромном поле стали ряды. Армия вся была вытянута в три линии. Спереди кавалерия, сзади артиллерия, еще сзади пехота.
Между каждым рядом войск была как бы улица. Резко отделялись одна от другой три части этой армии: боевая Кутузовская (в которой на правом фланге в передней линии стояли павлоградцы), пришедшие из России армейские и гвардейские полки и австрийское войско. Но все стояли под одну линию, под одним начальством и в одинаковом порядке.
Как ветер по листьям пронесся взволнованный шопот: «едут! едут!» Послышались испуганные голоса, и по всем войскам пробежала волна суеты последних приготовлений.
Впереди от Ольмюца показалась подвигавшаяся группа. И в это же время, хотя день был безветренный, легкая струя ветра пробежала по армии и чуть заколебала флюгера пик и распущенные знамена, затрепавшиеся о свои древки. Казалось, сама армия этим легким движением выражала свою радость при приближении государей. Послышался один голос: «Смирно!» Потом, как петухи на заре, повторились голоса в разных концах. И всё затихло.
В мертвой тишине слышался топот только лошадей. То была свита императоров. Государи подъехали к флангу и раздались звуки трубачей первого кавалерийского полка, игравшие генерал марш. Казалось, не трубачи это играли, а сама армия, радуясь приближению государя, естественно издавала эти звуки. Из за этих звуков отчетливо послышался один молодой, ласковый голос императора Александра. Он сказал приветствие, и первый полк гаркнул: Урра! так оглушительно, продолжительно, радостно, что сами люди ужаснулись численности и силе той громады, которую они составляли.
Ростов, стоя в первых рядах Кутузовской армии, к которой к первой подъехал государь, испытывал то же чувство, какое испытывал каждый человек этой армии, – чувство самозабвения, гордого сознания могущества и страстного влечения к тому, кто был причиной этого торжества.
Он чувствовал, что от одного слова этого человека зависело то, чтобы вся громада эта (и он, связанный с ней, – ничтожная песчинка) пошла бы в огонь и в воду, на преступление, на смерть или на величайшее геройство, и потому то он не мог не трепетать и не замирать при виде этого приближающегося слова.
– Урра! Урра! Урра! – гремело со всех сторон, и один полк за другим принимал государя звуками генерал марша; потом Урра!… генерал марш и опять Урра! и Урра!! которые, всё усиливаясь и прибывая, сливались в оглушительный гул.
Пока не подъезжал еще государь, каждый полк в своей безмолвности и неподвижности казался безжизненным телом; только сравнивался с ним государь, полк оживлялся и гремел, присоединяясь к реву всей той линии, которую уже проехал государь. При страшном, оглушительном звуке этих голосов, посреди масс войска, неподвижных, как бы окаменевших в своих четвероугольниках, небрежно, но симметрично и, главное, свободно двигались сотни всадников свиты и впереди их два человека – императоры. На них то безраздельно было сосредоточено сдержанно страстное внимание всей этой массы людей.
Красивый, молодой император Александр, в конно гвардейском мундире, в треугольной шляпе, надетой с поля, своим приятным лицом и звучным, негромким голосом привлекал всю силу внимания.
Ростов стоял недалеко от трубачей и издалека своими зоркими глазами узнал государя и следил за его приближением. Когда государь приблизился на расстояние 20 ти шагов и Николай ясно, до всех подробностей, рассмотрел прекрасное, молодое и счастливое лицо императора, он испытал чувство нежности и восторга, подобного которому он еще не испытывал. Всё – всякая черта, всякое движение – казалось ему прелестно в государе.
Остановившись против Павлоградского полка, государь сказал что то по французски австрийскому императору и улыбнулся.
Увидав эту улыбку, Ростов сам невольно начал улыбаться и почувствовал еще сильнейший прилив любви к своему государю. Ему хотелось выказать чем нибудь свою любовь к государю. Он знал, что это невозможно, и ему хотелось плакать.
Государь вызвал полкового командира и сказал ему несколько слов.
«Боже мой! что бы со мной было, ежели бы ко мне обратился государь! – думал Ростов: – я бы умер от счастия».
Государь обратился и к офицерам:
– Всех, господа (каждое слово слышалось Ростову, как звук с неба), благодарю от всей души.
Как бы счастлив был Ростов, ежели бы мог теперь умереть за своего царя!
– Вы заслужили георгиевские знамена и будете их достойны.
«Только умереть, умереть за него!» думал Ростов.
Государь еще сказал что то, чего не расслышал Ростов, и солдаты, надсаживая свои груди, закричали: Урра! Ростов закричал тоже, пригнувшись к седлу, что было его сил, желая повредить себе этим криком, только чтобы выразить вполне свой восторг к государю.
Государь постоял несколько секунд против гусар, как будто он был в нерешимости.
«Как мог быть в нерешимости государь?» подумал Ростов, а потом даже и эта нерешительность показалась Ростову величественной и обворожительной, как и всё, что делал государь.
Нерешительность государя продолжалась одно мгновение. Нога государя, с узким, острым носком сапога, как носили в то время, дотронулась до паха энглизированной гнедой кобылы, на которой он ехал; рука государя в белой перчатке подобрала поводья, он тронулся, сопутствуемый беспорядочно заколыхавшимся морем адъютантов. Дальше и дальше отъезжал он, останавливаясь у других полков, и, наконец, только белый плюмаж его виднелся Ростову из за свиты, окружавшей императоров.
В числе господ свиты Ростов заметил и Болконского, лениво и распущенно сидящего на лошади. Ростову вспомнилась его вчерашняя ссора с ним и представился вопрос, следует – или не следует вызывать его. «Разумеется, не следует, – подумал теперь Ростов… – И стоит ли думать и говорить про это в такую минуту, как теперь? В минуту такого чувства любви, восторга и самоотвержения, что значат все наши ссоры и обиды!? Я всех люблю, всем прощаю теперь», думал Ростов.
Когда государь объехал почти все полки, войска стали проходить мимо его церемониальным маршем, и Ростов на вновь купленном у Денисова Бедуине проехал в замке своего эскадрона, т. е. один и совершенно на виду перед государем.
Не доезжая государя, Ростов, отличный ездок, два раза всадил шпоры своему Бедуину и довел его счастливо до того бешеного аллюра рыси, которою хаживал разгоряченный Бедуин. Подогнув пенящуюся морду к груди, отделив хвост и как будто летя на воздухе и не касаясь до земли, грациозно и высоко вскидывая и переменяя ноги, Бедуин, тоже чувствовавший на себе взгляд государя, прошел превосходно.
Сам Ростов, завалив назад ноги и подобрав живот и чувствуя себя одним куском с лошадью, с нахмуренным, но блаженным лицом, чортом , как говорил Денисов, проехал мимо государя.
– Молодцы павлоградцы! – проговорил государь.
«Боже мой! Как бы я счастлив был, если бы он велел мне сейчас броситься в огонь», подумал Ростов.
Когда смотр кончился, офицеры, вновь пришедшие и Кутузовские, стали сходиться группами и начали разговоры о наградах, об австрийцах и их мундирах, об их фронте, о Бонапарте и о том, как ему плохо придется теперь, особенно когда подойдет еще корпус Эссена, и Пруссия примет нашу сторону.
Но более всего во всех кружках говорили о государе Александре, передавали каждое его слово, движение и восторгались им.
Все только одного желали: под предводительством государя скорее итти против неприятеля. Под командою самого государя нельзя было не победить кого бы то ни было, так думали после смотра Ростов и большинство офицеров.
Все после смотра были уверены в победе больше, чем бы могли быть после двух выигранных сражений.


На другой день после смотра Борис, одевшись в лучший мундир и напутствуемый пожеланиями успеха от своего товарища Берга, поехал в Ольмюц к Болконскому, желая воспользоваться его лаской и устроить себе наилучшее положение, в особенности положение адъютанта при важном лице, казавшееся ему особенно заманчивым в армии. «Хорошо Ростову, которому отец присылает по 10 ти тысяч, рассуждать о том, как он никому не хочет кланяться и ни к кому не пойдет в лакеи; но мне, ничего не имеющему, кроме своей головы, надо сделать свою карьеру и не упускать случаев, а пользоваться ими».
В Ольмюце он не застал в этот день князя Андрея. Но вид Ольмюца, где стояла главная квартира, дипломатический корпус и жили оба императора с своими свитами – придворных, приближенных, только больше усилил его желание принадлежать к этому верховному миру.
Он никого не знал, и, несмотря на его щегольской гвардейский мундир, все эти высшие люди, сновавшие по улицам, в щегольских экипажах, плюмажах, лентах и орденах, придворные и военные, казалось, стояли так неизмеримо выше его, гвардейского офицерика, что не только не хотели, но и не могли признать его существование. В помещении главнокомандующего Кутузова, где он спросил Болконского, все эти адъютанты и даже денщики смотрели на него так, как будто желали внушить ему, что таких, как он, офицеров очень много сюда шляется и что они все уже очень надоели. Несмотря на это, или скорее вследствие этого, на другой день, 15 числа, он после обеда опять поехал в Ольмюц и, войдя в дом, занимаемый Кутузовым, спросил Болконского. Князь Андрей был дома, и Бориса провели в большую залу, в которой, вероятно, прежде танцовали, а теперь стояли пять кроватей, разнородная мебель: стол, стулья и клавикорды. Один адъютант, ближе к двери, в персидском халате, сидел за столом и писал. Другой, красный, толстый Несвицкий, лежал на постели, подложив руки под голову, и смеялся с присевшим к нему офицером. Третий играл на клавикордах венский вальс, четвертый лежал на этих клавикордах и подпевал ему. Болконского не было. Никто из этих господ, заметив Бориса, не изменил своего положения. Тот, который писал, и к которому обратился Борис, досадливо обернулся и сказал ему, что Болконский дежурный, и чтобы он шел налево в дверь, в приемную, коли ему нужно видеть его. Борис поблагодарил и пошел в приемную. В приемной было человек десять офицеров и генералов.
В то время, как взошел Борис, князь Андрей, презрительно прищурившись (с тем особенным видом учтивой усталости, которая ясно говорит, что, коли бы не моя обязанность, я бы минуты с вами не стал разговаривать), выслушивал старого русского генерала в орденах, который почти на цыпочках, на вытяжке, с солдатским подобострастным выражением багрового лица что то докладывал князю Андрею.
– Очень хорошо, извольте подождать, – сказал он генералу тем французским выговором по русски, которым он говорил, когда хотел говорить презрительно, и, заметив Бориса, не обращаясь более к генералу (который с мольбою бегал за ним, прося еще что то выслушать), князь Андрей с веселой улыбкой, кивая ему, обратился к Борису.
Борис в эту минуту уже ясно понял то, что он предвидел прежде, именно то, что в армии, кроме той субординации и дисциплины, которая была написана в уставе, и которую знали в полку, и он знал, была другая, более существенная субординация, та, которая заставляла этого затянутого с багровым лицом генерала почтительно дожидаться, в то время как капитан князь Андрей для своего удовольствия находил более удобным разговаривать с прапорщиком Друбецким. Больше чем когда нибудь Борис решился служить впредь не по той писанной в уставе, а по этой неписанной субординации. Он теперь чувствовал, что только вследствие того, что он был рекомендован князю Андрею, он уже стал сразу выше генерала, который в других случаях, во фронте, мог уничтожить его, гвардейского прапорщика. Князь Андрей подошел к нему и взял за руку.
– Очень жаль, что вчера вы не застали меня. Я целый день провозился с немцами. Ездили с Вейротером поверять диспозицию. Как немцы возьмутся за аккуратность – конца нет!
Борис улыбнулся, как будто он понимал то, о чем, как об общеизвестном, намекал князь Андрей. Но он в первый раз слышал и фамилию Вейротера и даже слово диспозиция.
– Ну что, мой милый, всё в адъютанты хотите? Я об вас подумал за это время.
– Да, я думал, – невольно отчего то краснея, сказал Борис, – просить главнокомандующего; к нему было письмо обо мне от князя Курагина; я хотел просить только потому, – прибавил он, как бы извиняясь, что, боюсь, гвардия не будет в деле.
– Хорошо! хорошо! мы обо всем переговорим, – сказал князь Андрей, – только дайте доложить про этого господина, и я принадлежу вам.
В то время как князь Андрей ходил докладывать про багрового генерала, генерал этот, видимо, не разделявший понятий Бориса о выгодах неписанной субординации, так уперся глазами в дерзкого прапорщика, помешавшего ему договорить с адъютантом, что Борису стало неловко. Он отвернулся и с нетерпением ожидал, когда возвратится князь Андрей из кабинета главнокомандующего.
– Вот что, мой милый, я думал о вас, – сказал князь Андрей, когда они прошли в большую залу с клавикордами. – К главнокомандующему вам ходить нечего, – говорил князь Андрей, – он наговорит вам кучу любезностей, скажет, чтобы приходили к нему обедать («это было бы еще не так плохо для службы по той субординации», подумал Борис), но из этого дальше ничего не выйдет; нас, адъютантов и ординарцев, скоро будет батальон. Но вот что мы сделаем: у меня есть хороший приятель, генерал адъютант и прекрасный человек, князь Долгоруков; и хотя вы этого можете не знать, но дело в том, что теперь Кутузов с его штабом и мы все ровно ничего не значим: всё теперь сосредоточивается у государя; так вот мы пойдемте ка к Долгорукову, мне и надо сходить к нему, я уж ему говорил про вас; так мы и посмотрим; не найдет ли он возможным пристроить вас при себе, или где нибудь там, поближе .к солнцу.
Князь Андрей всегда особенно оживлялся, когда ему приходилось руководить молодого человека и помогать ему в светском успехе. Под предлогом этой помощи другому, которую он по гордости никогда не принял бы для себя, он находился вблизи той среды, которая давала успех и которая притягивала его к себе. Он весьма охотно взялся за Бориса и пошел с ним к князю Долгорукову.
Было уже поздно вечером, когда они взошли в Ольмюцкий дворец, занимаемый императорами и их приближенными.
В этот самый день был военный совет, на котором участвовали все члены гофкригсрата и оба императора. На совете, в противность мнения стариков – Кутузова и князя Шварцернберга, было решено немедленно наступать и дать генеральное сражение Бонапарту. Военный совет только что кончился, когда князь Андрей, сопутствуемый Борисом, пришел во дворец отыскивать князя Долгорукова. Еще все лица главной квартиры находились под обаянием сегодняшнего, победоносного для партии молодых, военного совета. Голоса медлителей, советовавших ожидать еще чего то не наступая, так единодушно были заглушены и доводы их опровергнуты несомненными доказательствами выгод наступления, что то, о чем толковалось в совете, будущее сражение и, без сомнения, победа, казались уже не будущим, а прошедшим. Все выгоды были на нашей стороне. Огромные силы, без сомнения, превосходившие силы Наполеона, были стянуты в одно место; войска были одушевлены присутствием императоров и рвались в дело; стратегический пункт, на котором приходилось действовать, был до малейших подробностей известен австрийскому генералу Вейротеру, руководившему войска (как бы счастливая случайность сделала то, что австрийские войска в прошлом году были на маневрах именно на тех полях, на которых теперь предстояло сразиться с французом); до малейших подробностей была известна и передана на картах предлежащая местность, и Бонапарте, видимо, ослабленный, ничего не предпринимал.
Долгоруков, один из самых горячих сторонников наступления, только что вернулся из совета, усталый, измученный, но оживленный и гордый одержанной победой. Князь Андрей представил покровительствуемого им офицера, но князь Долгоруков, учтиво и крепко пожав ему руку, ничего не сказал Борису и, очевидно не в силах удержаться от высказывания тех мыслей, которые сильнее всего занимали его в эту минуту, по французски обратился к князю Андрею.
– Ну, мой милый, какое мы выдержали сражение! Дай Бог только, чтобы то, которое будет следствием его, было бы столь же победоносно. Однако, мой милый, – говорил он отрывочно и оживленно, – я должен признать свою вину перед австрийцами и в особенности перед Вейротером. Что за точность, что за подробность, что за знание местности, что за предвидение всех возможностей, всех условий, всех малейших подробностей! Нет, мой милый, выгодней тех условий, в которых мы находимся, нельзя ничего нарочно выдумать. Соединение австрийской отчетливости с русской храбростию – чего ж вы хотите еще?
– Так наступление окончательно решено? – сказал Болконский.
– И знаете ли, мой милый, мне кажется, что решительно Буонапарте потерял свою латынь. Вы знаете, что нынче получено от него письмо к императору. – Долгоруков улыбнулся значительно.
– Вот как! Что ж он пишет? – спросил Болконский.
– Что он может писать? Традиридира и т. п., всё только с целью выиграть время. Я вам говорю, что он у нас в руках; это верно! Но что забавнее всего, – сказал он, вдруг добродушно засмеявшись, – это то, что никак не могли придумать, как ему адресовать ответ? Ежели не консулу, само собою разумеется не императору, то генералу Буонапарту, как мне казалось.
– Но между тем, чтобы не признавать императором, и тем, чтобы называть генералом Буонапарте, есть разница, – сказал Болконский.
– В том то и дело, – смеясь и перебивая, быстро говорил Долгоруков. – Вы знаете Билибина, он очень умный человек, он предлагал адресовать: «узурпатору и врагу человеческого рода».
Долгоруков весело захохотал.
– Не более того? – заметил Болконский.
– Но всё таки Билибин нашел серьезный титул адреса. И остроумный и умный человек.
– Как же?
– Главе французского правительства, au chef du gouverienement francais, – серьезно и с удовольствием сказал князь Долгоруков. – Не правда ли, что хорошо?
– Хорошо, но очень не понравится ему, – заметил Болконский.
– О, и очень! Мой брат знает его: он не раз обедал у него, у теперешнего императора, в Париже и говорил мне, что он не видал более утонченного и хитрого дипломата: знаете, соединение французской ловкости и итальянского актерства? Вы знаете его анекдоты с графом Марковым? Только один граф Марков умел с ним обращаться. Вы знаете историю платка? Это прелесть!
И словоохотливый Долгоруков, обращаясь то к Борису, то к князю Андрею, рассказал, как Бонапарт, желая испытать Маркова, нашего посланника, нарочно уронил перед ним платок и остановился, глядя на него, ожидая, вероятно, услуги от Маркова и как, Марков тотчас же уронил рядом свой платок и поднял свой, не поднимая платка Бонапарта.
– Charmant, [Очаровательно,] – сказал Болконский, – но вот что, князь, я пришел к вам просителем за этого молодого человека. Видите ли что?…
Но князь Андрей не успел докончить, как в комнату вошел адъютант, который звал князя Долгорукова к императору.
– Ах, какая досада! – сказал Долгоруков, поспешно вставая и пожимая руки князя Андрея и Бориса. – Вы знаете, я очень рад сделать всё, что от меня зависит, и для вас и для этого милого молодого человека. – Он еще раз пожал руку Бориса с выражением добродушного, искреннего и оживленного легкомыслия. – Но вы видите… до другого раза!
Бориса волновала мысль о той близости к высшей власти, в которой он в эту минуту чувствовал себя. Он сознавал себя здесь в соприкосновении с теми пружинами, которые руководили всеми теми громадными движениями масс, которых он в своем полку чувствовал себя маленькою, покорною и ничтожной» частью. Они вышли в коридор вслед за князем Долгоруковым и встретили выходившего (из той двери комнаты государя, в которую вошел Долгоруков) невысокого человека в штатском платье, с умным лицом и резкой чертой выставленной вперед челюсти, которая, не портя его, придавала ему особенную живость и изворотливость выражения. Этот невысокий человек кивнул, как своему, Долгорукому и пристально холодным взглядом стал вглядываться в князя Андрея, идя прямо на него и видимо, ожидая, чтобы князь Андрей поклонился ему или дал дорогу. Князь Андрей не сделал ни того, ни другого; в лице его выразилась злоба, и молодой человек, отвернувшись, прошел стороной коридора.
– Кто это? – спросил Борис.
– Это один из самых замечательнейших, но неприятнейших мне людей. Это министр иностранных дел, князь Адам Чарторижский.
– Вот эти люди, – сказал Болконский со вздохом, который он не мог подавить, в то время как они выходили из дворца, – вот эти то люди решают судьбы народов.
На другой день войска выступили в поход, и Борис не успел до самого Аустерлицкого сражения побывать ни у Болконского, ни у Долгорукова и остался еще на время в Измайловском полку.


На заре 16 числа эскадрон Денисова, в котором служил Николай Ростов, и который был в отряде князя Багратиона, двинулся с ночлега в дело, как говорили, и, пройдя около версты позади других колонн, был остановлен на большой дороге. Ростов видел, как мимо его прошли вперед казаки, 1 й и 2 й эскадрон гусар, пехотные батальоны с артиллерией и проехали генералы Багратион и Долгоруков с адъютантами. Весь страх, который он, как и прежде, испытывал перед делом; вся внутренняя борьба, посредством которой он преодолевал этот страх; все его мечтания о том, как он по гусарски отличится в этом деле, – пропали даром. Эскадрон их был оставлен в резерве, и Николай Ростов скучно и тоскливо провел этот день. В 9 м часу утра он услыхал пальбу впереди себя, крики ура, видел привозимых назад раненых (их было немного) и, наконец, видел, как в середине сотни казаков провели целый отряд французских кавалеристов. Очевидно, дело было кончено, и дело было, очевидно небольшое, но счастливое. Проходившие назад солдаты и офицеры рассказывали о блестящей победе, о занятии города Вишау и взятии в плен целого французского эскадрона. День был ясный, солнечный, после сильного ночного заморозка, и веселый блеск осеннего дня совпадал с известием о победе, которое передавали не только рассказы участвовавших в нем, но и радостное выражение лиц солдат, офицеров, генералов и адъютантов, ехавших туда и оттуда мимо Ростова. Тем больнее щемило сердце Николая, напрасно перестрадавшего весь страх, предшествующий сражению, и пробывшего этот веселый день в бездействии.
– Ростов, иди сюда, выпьем с горя! – крикнул Денисов, усевшись на краю дороги перед фляжкой и закуской.
Офицеры собрались кружком, закусывая и разговаривая, около погребца Денисова.
– Вот еще одного ведут! – сказал один из офицеров, указывая на французского пленного драгуна, которого вели пешком два казака.
Один из них вел в поводу взятую у пленного рослую и красивую французскую лошадь.
– Продай лошадь! – крикнул Денисов казаку.
– Изволь, ваше благородие…
Офицеры встали и окружили казаков и пленного француза. Французский драгун был молодой малый, альзасец, говоривший по французски с немецким акцентом. Он задыхался от волнения, лицо его было красно, и, услыхав французский язык, он быстро заговорил с офицерами, обращаясь то к тому, то к другому. Он говорил, что его бы не взяли; что он не виноват в том, что его взяли, а виноват le caporal, который послал его захватить попоны, что он ему говорил, что уже русские там. И ко всякому слову он прибавлял: mais qu'on ne fasse pas de mal a mon petit cheval [Но не обижайте мою лошадку,] и ласкал свою лошадь. Видно было, что он не понимал хорошенько, где он находится. Он то извинялся, что его взяли, то, предполагая перед собою свое начальство, выказывал свою солдатскую исправность и заботливость о службе. Он донес с собой в наш арьергард во всей свежести атмосферу французского войска, которое так чуждо было для нас.
Казаки отдали лошадь за два червонца, и Ростов, теперь, получив деньги, самый богатый из офицеров, купил ее.
– Mais qu'on ne fasse pas de mal a mon petit cheval, – добродушно сказал альзасец Ростову, когда лошадь передана была гусару.
Ростов, улыбаясь, успокоил драгуна и дал ему денег.
– Алё! Алё! – сказал казак, трогая за руку пленного, чтобы он шел дальше.


Источник — «http://wiki-org.ru/wiki/index.php?title=Линезолид&oldid=78063802»