Леналидомид

Леналидомид (Lenalidomide)
Химическое соединение
ИЮПАК	3-(4’-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион
Брутто- формула	C13H13N3O3
Мол. масса	259.25 г/моль
Классификация
АТХ	[www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=L04AX04 L04AX04]
Фармакокинетика
Биодоступность		30%
Метаболизм		Не выяснен
Период полувыведения		3 часа
Экскреция		Почки, (67% в неизменённом виде)
Лекарственные формы
Капсулы
Торговые названия
Ревлимид®

Леналидомид (Метибластан) — представитель нового класса противоопухолевых иммуномодуляторов, оказывает иммуномодулирующее и антиангиогенное действие.

С 2012 года включён в перечень ЖНВЛП. Входит в российские стандарты оказания медицинской помощи пациентам с миеломой и другими злокачественными плазмоклеточными новообразованиями, а так же в качестве поддерживающей терапии после трансплантации костного мозга.

Леналидомид (Метибластан) – структурный аналог Талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Экспериментальные исследования Леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для Талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень высок, если Леналидомид применяется во время беременности.

Thalidomide (Талидомид, запрещен в России) был допущен FDA для лечения проказы, туберкулёза, СПИДа и множественной миеломы. Однако Всемирная организация здравоохранения не рекомендует применять Талидомид для этой цели из-за возможных злоупотреблений. Тем не менее, более дорогой Леналидомид (Метибластан), который на несколько порядков дороже Талидомида, и вызывает те же самые тератогенные последствия что и Талидомид (см. Леналидомид#Побочное_действие) – официально допущен к применению на территории РФ, и даже включён в перечень ЖНВЛП.

Фармакологическое действие

Индуцирует пролиферацию Т-лимфоцитов и повышает синтез интерлейкина-2 и интерферона гамма, а также повышает цитотоксическую активность собственных Т-киллеров. Ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.
Ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста. Ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая ФНО-альфа, интерлейкин-1бета, 6 и 12 из липосахарид-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови; повышает продукцию противовоспалительного цитокина (интерлейкин-10) из этих клеток, вследствие чего происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2. На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц индуцировал экспрессию фетального Hb (которую оценивали по дифференциации CD34+ стволовых гемопоэтических клеток).

Фармакокинетика

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь S(-) и R(+) изомеров. После приёма внутрь леналидомид быстро всасывается; TCmax после однократного приёма — 0.625-1.5 ч. Приём пищи не влияет на степень абсорбции. Фармакокинетика имеет линейный характер. Cmax и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторный приём препарата не приводят к его кумуляции.
У пациентов с множественной миеломой леналидомид быстро абсорбируется, TCmax 0.5-4 ч после приёма, как в 1-й день, так и на 28-й день. Cmax и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приёме препарата. [Экспозиция] леналидомида у пациентов с множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации при множественной миеломе 300 и 200 мл/мин соответственно. TCss — 4 дня. Связь с белками плазмы у пациентов с множественной миеломой и здоровых добровольцев — 22,7 % и 29,2 % соответственно. Приблизительно 60 % леналидомида выводится почками в неизмененном виде. Т1/2 повышается с увеличением дозы, с 3 ч в дозе 5 мг до 9 ч при дозе 400 мг.
При ХПН выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения функции почек. При КК менее 50 мл/мин AUC повышается на 56 %. Т1/2 повышается с 3.5 ч (при КК выше 50 мл/мин) до 9 ч (при КК менее 50 мл/мин.

Показания

Множественная миелома (в комбинации с дексаметазоном) у пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии

Режим дозирования

Внутрь, капсулы следует проглатывать целиком, не разламывая или разжевывая, 1 раз в день в одно и то же время до или после приёма пищи, запивая водой. Рекомендуемая начальная доза 25 мг в 1-21 день 28-дневного цикла.
Дексаметазон в дозе 40 мг принимают 1 раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.
При возникновении нейтропении, тромбоцитопении или др. видов токсичности 3 и 4 ст. требуется модификация дозы в ходе лечения или при его возобновлении: при снижении числа тромбоцитов менее 30 тыс./мкл лечение приостанавливают, при восстановлении числа тромбоцитов до 30 тыс./мкл и более лечение возобновляют в дозе 15 мг/сут; при каждом последующем снижении числа тромбоцитов менее 30 тыс./мкл лечение приостанавливают и при восстановлении числа тромбоцитов до 30 тыс./мкл и более лечение возобновляют в дозе на 5 мг меньше предыдущей дозы (не использовать дозы менее 5 мг/сут); при снижении числа нейтрофилов менее 500/мкл лечение приостанавливают, при восстановлении числа нейтрофилов до 500/мкл и более и, если нейтропения является единственным проявлением токсичности, лечение возобновляют в дозе 25 мг/сут, при восстановлении числа нейтрофилов до 500/мкл и более и, если имеются др. проявления токсичности, лечение возобновляют в дозе 15 мг/сут; при каждом последующем снижении числа нейтрофилов менее 500/мкл лечение приостанавливают и при восстановлении числа нейтрофилов до 500/мкл и более лечение возобновляют в дозе на 5 мг меньше предыдущей дозы (не использовать дозы менее 5 мг/сут). У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется, но дозу препарата подбирают осторожно с контролем функции почек во время лечения, поскольку вероятность нарушения функции почек и, соответственно, чувствительность к препарату в старшей возрастной группе выше. При ХПН требуется коррекция дозы препарата в зависимости от показателей КК: при КК 50 мл/мин и более — 25 мг/сут, КК 30-50 мл/мин — 10 мг/сут (доза может быть повышена до 15 мг/сут после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей её переносимости), КК менее 30 мл/мин (при отсутствии необходимости проведения гемодиализа) — 15 мг/сут через день, КК менее 30 мл/мин (при необходимости проведения гемодиализа) — 15 мг/сут 3 раза в неделю после каждого сеанса гемодиализа.

Побочное действие

При применении леналидомида/дексаметазона наиболее часто наблюдались: нейтропения (39.4 %), мышечная слабость (27.2 %), астения (17.6 %), запор (23.5 %), мышечные судороги (20.1 %), тромбоцитопения (18.4 %), анемия (17 %), диарея (14.2 %) и сыпь (10.2 %). Наиболее тяжёлыми являлись венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, ТЭЛА), нейтропения 4 ст. Нейтропения и тромбоцитопения в значительной степени зависели от дозы, что позволяет их контролировать путём снижения дозы леналидомида/дексаметазона.
Частота: очень часто: (более1/10); часто (более 1/100, менее 1/10); нечасто (более 1/1000, менее 1/100), редко (более 1/10000, менее 1/1000) и очень редко (менее 1/10000, включая единичные случаи).

Со стороны органов кроветворения

Очень часто — нейтропения*, тромбоцитопения*, анемия*; часто — фебрильная нейтропения, панцитопения, лейкопения*, лимфопения*; нечасто — гранулоцитопения, гемолитическая анемия, в том числе аутоиммунная, гемолиз, моноцитопения, лейкоцитоз, лимфоаденопатия.

Со стороны ССС

Часто — фибрилляция предсердий, сердцебиение, тромбоз глубоких вен*, снижение АД*, повышение АД, ортостатическая гипотензия, «приливы» крови к коже лица; нечасто — застойная сердечная недостаточность, отёк лёгких, недостаточность клапанов сердца, трепетание предсердий, тригеминия, брадикардия, тахикардия, удлинение интервала Q-T на ЭКГ, сосудистый коллапс, тромбоз и/или тромбофлебит поверхностных или глубоких вен конечностей, петехии, гематома, постфлебитический синдром, ишемия периферических сосудов.

Со стороны органов чувств

Часто — головокружение, нечеткость зрительного восприятия, катаракта, снижение остроты зрения, повышенное слезоотделения; нечасто — глухота, снижение слуха, звон в ушах, боль или зуд в ушах, слепота, атеросклероз сосудов сетчатки, тромбоз вен сетчатки, кератит, отёк век, конъюнктивит, зуд глаз, покраснение глаз, воспаление глаз, синдром «сухого» глаза.

Со стороны эндокринной системы

Часто — синдром Кушинга; нечасто — надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз, гирсутизм.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — запор, диарея, тошнота; часто — рвота, диспепсия, эпигастральная боль, гастрит, абдоминальная боль, стоматит, сухость во рту, метеоризм; нечасто — желудочно-кишечные кровотечения, эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс, колит, гастродуоденит, отсутствие слюноотделения, гастроэнтерит, боль в области пищевода, дисфагия, афтозный стоматит, «обложенный» язык, онемение слизистой оболочки полости рта, боль в языке и др. органах полости рта, чувство дискомфорта в эпигастральной области, кровоточивость десен, гингивит, проктит, геморрой.
Инфекции и инвазии: часто — пневмония*, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, герпетические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, синусит, кандидоз и др. грибковые поражения слизистой оболочки полости рта; нечасто — септический шок, менингит, сепсис, в том числе на фоне нейтропении, подострый эндокардит, бронхопневмония, пневмоцистная пневмония, атипичная пневмония, вирусное поражение (опоясывающий лишай) глазного нерва, грибковые поражения стоп, бурсит, отит, пустулезная сыпь, бактериемия (Enterobacter spp.), рожа, кандидоз половых органов, пищевода, простатит, воспаление подкожной клетчатки, бурсит, синусит, фурункулёз, вирусные поражения анальной области.

Со стороны обмена веществ

Очень часто — повышение или снижение массы тела; часто — анорексия, дегидратация, задержка жидкости; нечасто — метаболический ацидоз, сахарный диабет или его прогрессирование, кахексия, подагра, повышение аппетита.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Очень часто — мышечные судороги*, мышечная слабость; часто — миопатия (в том числе стероидная), миалгия, артралгия, боль в конечностях, боль в спине, боль в костях, боль в грудной клетке; нечасто — остеонекроз, атрофия мышц, мышечные спазмы, амиотрофия, припухание суставов, «скованность» в суставах, ночные крампи, деформация большого пальца стопы.

Со стороны нервной системы

Часто — инсульт, потеря сознания, периферическая нейропатия (в том числе сенсорная), головокружение, извращение вкуса, потеря вкусовой чувствительности, парестезии, головная боль, тремор*, гипестезия*, сонливость, снижение памяти; нечасто — внутричерепное кровотечение, тромбоз венозного синуса, тромботический инсульт, церебральная ишемия, преходящее нарушение мозгового кровообращения, лейкоэнцефалопатия, вазовагальные приступы, нейротоксичность, периферическая моторная нейропатия, дизестезия, афония, дисфония, нарушение концентрации внимания, атаксия, нарушения равновесия, постуральное головокружение, непроизвольные сокращения мышц, дискинезия, гиперестезия, моторная дисфункция, миастенический синдром, парестезии слизистой оболочки полости рта, психомоторная гиперактивность, потеря обоняния.

Со стороны психики

Очень часто — бессонница; часто — потеря ориентации, галлюцинации, депрессия, агрессия, возбуждение, нервозность, раздражительность, эмоциональная лабильность; нечасто — психоз, бред, изменения ментального статуса, обострение депрессии, расстройства сна, яркие сновидения, подавленное настроение, аффективная лабильность, апатия, снижение либидо, ночные «кошмары», личностные изменения, панические атаки, тревога.

Со стороны мочеполовой системы

Часто — почечная недостаточность, эректильная дисфункция, гинекомастия, метроррагия, боль в сосках; нечасто — острая почечная недостаточность, учащение мочеиспускания, почечный тубулярный некроз, цистит, гематурия, задержка мочи, дизурия, приобретенный синдром Фанкони, недержание мочи, полиурия, никтурия.

Со стороны дыхательной системы

Часто — ТЭЛА, одышка* (в том числе при физической нагрузке), кашель, бронхит, охриплость голоса, икота, фарингит, назофарингит; нечасто — бронхопневмопатия, бронхиальная астма, плевральные боли, респираторный дистресс, заложенность носа, заложенность придаточных пазух носа и болевые ощущения в них, повышение отделяемого из глотки, ларингит, ринорея, ощущение «сухости» в горле.

Со стороны кожных покровов

Очень часто — кожная сыпь*; часто — отёк лица, сухость кожи, зуд кожи*, эритема, фолликулит, гиперпигментация кожи, экзантема, повышенная потливость, ночная потливость, алопеция; нечасто — узловатая эритема, сыпь (в том числе эритематозная и зудящая), пигментация губ, экзема, эритродермия, поверхностные трещины кожи, гиперкератоз, обострение угревой сыпи, пролежни, розовые угри, себорейный дерматит, пруриго, жжения кожи, десквамация кожи, петехии, фоточувствительность, депигментация кожи.

Лабораторные показатели

Часто — гипергликемия, гипокалиемия, гипокальциемия; нечасто — гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, удлинение протромбинового времени, увеличение MHO, удлинение АЧТВ, снижение мочевины в сыворотке крови, повышение активности ЩФ, ЛДГ, АЛТ, СРБ, повышение концентрации мочевины и креатинина, повышение или снижение активности ТТГ, положительная реакция на ЦМВ, приобретенная гипогаммаглобулинемия, хромосомные аномалии.

Прочие

Очень часто — слабость*, астения*, периферические отёки; часто — лихорадка, озноб, воспаление слизистых оболочек, сонливость, недомогание; нечасто — повышение температуры тела, боль в груди, чувство «заложенности» в груди, неустойчивость походки, жажда, гриппоподобный синдром, снижение работоспособности, замедление заживления ран; развитие базалиомы, мультиформной глиобластомы. Для большинства побочных эффектов не обнаружено различий в частоте развития в зависимости от вида терапии леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон.

Отмеченные (*) побочные эффекты встречались значительно чаще при терапии леналидомидом/дексаметазоном.

Противопоказания

Гиперчувствительность к леналидомиду, беременность, период лактации, сохранённый детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий программы предохранения от беременности, невозможность или неспособность пациента соблюдать необходимые меры контрацепции, детский возраст до 18 лет. Для ЛФ, содержащих лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорция.

Особые указания

Лечение необходимо проводить под наблюдением гематолога или химиотерапевта.
Леналидомид — структурный аналог талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием (тяжёлые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода с частотой до 30 %). Исследования леналидомида у животных показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. При применении леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов очень велик.
Неукоснительное соблюдение всех требований «Программы предохранения от беременности», которая прилагается к препарату, должно распространяться как на женщин, так и на мужчин.
Женщина детородного возраста на фоне лечения должна использовать надежные методы контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении, а также проводить тест на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) каждые 4 недели.
Нет данных о проникновении леналидомида в семенную жидкость, поэтому мужчины, принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения и в течение 1 недели после прерывания или прекращения лечения при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции.
К высокоэффективным методам контрацепции относят: п/к гормональные импланты, ВМС с левоноргестрелом, депо-формы медроксипрогестерона, перевязка маточных труб, вазэктомия партнёра (подтверждается 2 отрицательными анализами семенной жидкости), гестаген-содержащие контрацептивы, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).
Приём комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения леналидомидов и дексаметазоном, который сохраняется в течение 4-6 нед после прекращения приёма пероральные контрацептивы. Эффективность гормональных контрацептивов может быть снижена вследствие одновременного применения дексаметазона.
На фоне нейтропении при применении в качестве противозачаточного средства п/к гормональные имплантаты или ВМС, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент их постановки.
Использование ВМС, выделяющих Cu2+, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении.
На фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты тромбозов глубоких вен и ТЭЛА у пациентов с множественной миеломой. Факторы риска — тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Hb выше 13 г% у больных множественной миеломой, получающих лечение леналидомидом и дексаметазоном, предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отёк верхней или нижней конечности. Для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о применении антикоагулянтной терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.
На фоне применения леналидомида/дексаметазона повышен риск развития нейтропении 4 ст. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры выше 38 град. С. При выраженной нейтропении целесообразно применение колониестимулирующих факторов роста.
На фоне применения леналидомида/дексаметазона повышен риск развития тромбоцитопении 3 и 4 ст. Рекомендуется тщательный контроль (со стороны и врача, и пациента) симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье.
В течение первых 2-х мес лечения еженедельно, а в последующем ежемесячно рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая определение формулы крови, числа лейкоцитов, тромбоцитов, Hb, гематокрита.
При сопутствующей ХПН необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу препарата.
Во время лечения необходим регулярный контроль функции ЩЖ в связи с риском развития гипотиреоза.
Нельзя исключить риск нейротоксического действия леналидомида при длительном применении, учитывая структурное сходство его с талидомидом, который известен своим выраженным нейротоксическим действием.
В связи с выраженной противоопухолевой активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно при наличии значительной опухолевой массы.
Некоторые побочные действия, такие как головокружение, слабость, сонливость и нечеткость зрительного восприятия могут отрицательно повлиять на способность управления автотранспортом и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Лекарственное взаимодействие

Повышает плазменную концентрацию дигоксина (Сmax дигоксина — 114 %, AUC — 108 %), поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется определять концентрацию дигоксина.

Ссылки

• [www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2005/021880s000_RevlimidTOC.cfm Drug Approval Package]  Revlimid (Lenalidomide) Capsules (англ.). U.S. Food and Drug Administration (8 February 2006). — «Approval Date: 12/27/2005»  Проверено 15 октября 2015.
• [www.drugs.com/mtm/lenalidomide.html lenalidomide]   (англ.). Drugs.com. Проверено 15 октября 2015.

Отрывок, характеризующий Леналидомид

– Так наступление окончательно решено? – сказал Болконский.
– И знаете ли, мой милый, мне кажется, что решительно Буонапарте потерял свою латынь. Вы знаете, что нынче получено от него письмо к императору. – Долгоруков улыбнулся значительно.
– Вот как! Что ж он пишет? – спросил Болконский.
– Что он может писать? Традиридира и т. п., всё только с целью выиграть время. Я вам говорю, что он у нас в руках; это верно! Но что забавнее всего, – сказал он, вдруг добродушно засмеявшись, – это то, что никак не могли придумать, как ему адресовать ответ? Ежели не консулу, само собою разумеется не императору, то генералу Буонапарту, как мне казалось.
– Но между тем, чтобы не признавать императором, и тем, чтобы называть генералом Буонапарте, есть разница, – сказал Болконский.
– В том то и дело, – смеясь и перебивая, быстро говорил Долгоруков. – Вы знаете Билибина, он очень умный человек, он предлагал адресовать: «узурпатору и врагу человеческого рода».
Долгоруков весело захохотал.
– Не более того? – заметил Болконский.
– Но всё таки Билибин нашел серьезный титул адреса. И остроумный и умный человек.
– Как же?
– Главе французского правительства, au chef du gouverienement francais, – серьезно и с удовольствием сказал князь Долгоруков. – Не правда ли, что хорошо?
– Хорошо, но очень не понравится ему, – заметил Болконский.
– О, и очень! Мой брат знает его: он не раз обедал у него, у теперешнего императора, в Париже и говорил мне, что он не видал более утонченного и хитрого дипломата: знаете, соединение французской ловкости и итальянского актерства? Вы знаете его анекдоты с графом Марковым? Только один граф Марков умел с ним обращаться. Вы знаете историю платка? Это прелесть!
И словоохотливый Долгоруков, обращаясь то к Борису, то к князю Андрею, рассказал, как Бонапарт, желая испытать Маркова, нашего посланника, нарочно уронил перед ним платок и остановился, глядя на него, ожидая, вероятно, услуги от Маркова и как, Марков тотчас же уронил рядом свой платок и поднял свой, не поднимая платка Бонапарта.
– Charmant, [Очаровательно,] – сказал Болконский, – но вот что, князь, я пришел к вам просителем за этого молодого человека. Видите ли что?…
Но князь Андрей не успел докончить, как в комнату вошел адъютант, который звал князя Долгорукова к императору.
– Ах, какая досада! – сказал Долгоруков, поспешно вставая и пожимая руки князя Андрея и Бориса. – Вы знаете, я очень рад сделать всё, что от меня зависит, и для вас и для этого милого молодого человека. – Он еще раз пожал руку Бориса с выражением добродушного, искреннего и оживленного легкомыслия. – Но вы видите… до другого раза!
Бориса волновала мысль о той близости к высшей власти, в которой он в эту минуту чувствовал себя. Он сознавал себя здесь в соприкосновении с теми пружинами, которые руководили всеми теми громадными движениями масс, которых он в своем полку чувствовал себя маленькою, покорною и ничтожной» частью. Они вышли в коридор вслед за князем Долгоруковым и встретили выходившего (из той двери комнаты государя, в которую вошел Долгоруков) невысокого человека в штатском платье, с умным лицом и резкой чертой выставленной вперед челюсти, которая, не портя его, придавала ему особенную живость и изворотливость выражения. Этот невысокий человек кивнул, как своему, Долгорукому и пристально холодным взглядом стал вглядываться в князя Андрея, идя прямо на него и видимо, ожидая, чтобы князь Андрей поклонился ему или дал дорогу. Князь Андрей не сделал ни того, ни другого; в лице его выразилась злоба, и молодой человек, отвернувшись, прошел стороной коридора.
– Кто это? – спросил Борис.
– Это один из самых замечательнейших, но неприятнейших мне людей. Это министр иностранных дел, князь Адам Чарторижский.
– Вот эти люди, – сказал Болконский со вздохом, который он не мог подавить, в то время как они выходили из дворца, – вот эти то люди решают судьбы народов.
На другой день войска выступили в поход, и Борис не успел до самого Аустерлицкого сражения побывать ни у Болконского, ни у Долгорукова и остался еще на время в Измайловском полку.


На заре 16 числа эскадрон Денисова, в котором служил Николай Ростов, и который был в отряде князя Багратиона, двинулся с ночлега в дело, как говорили, и, пройдя около версты позади других колонн, был остановлен на большой дороге. Ростов видел, как мимо его прошли вперед казаки, 1 й и 2 й эскадрон гусар, пехотные батальоны с артиллерией и проехали генералы Багратион и Долгоруков с адъютантами. Весь страх, который он, как и прежде, испытывал перед делом; вся внутренняя борьба, посредством которой он преодолевал этот страх; все его мечтания о том, как он по гусарски отличится в этом деле, – пропали даром. Эскадрон их был оставлен в резерве, и Николай Ростов скучно и тоскливо провел этот день. В 9 м часу утра он услыхал пальбу впереди себя, крики ура, видел привозимых назад раненых (их было немного) и, наконец, видел, как в середине сотни казаков провели целый отряд французских кавалеристов. Очевидно, дело было кончено, и дело было, очевидно небольшое, но счастливое. Проходившие назад солдаты и офицеры рассказывали о блестящей победе, о занятии города Вишау и взятии в плен целого французского эскадрона. День был ясный, солнечный, после сильного ночного заморозка, и веселый блеск осеннего дня совпадал с известием о победе, которое передавали не только рассказы участвовавших в нем, но и радостное выражение лиц солдат, офицеров, генералов и адъютантов, ехавших туда и оттуда мимо Ростова. Тем больнее щемило сердце Николая, напрасно перестрадавшего весь страх, предшествующий сражению, и пробывшего этот веселый день в бездействии.
– Ростов, иди сюда, выпьем с горя! – крикнул Денисов, усевшись на краю дороги перед фляжкой и закуской.
Офицеры собрались кружком, закусывая и разговаривая, около погребца Денисова.
– Вот еще одного ведут! – сказал один из офицеров, указывая на французского пленного драгуна, которого вели пешком два казака.
Один из них вел в поводу взятую у пленного рослую и красивую французскую лошадь.
– Продай лошадь! – крикнул Денисов казаку.
– Изволь, ваше благородие…
Офицеры встали и окружили казаков и пленного француза. Французский драгун был молодой малый, альзасец, говоривший по французски с немецким акцентом. Он задыхался от волнения, лицо его было красно, и, услыхав французский язык, он быстро заговорил с офицерами, обращаясь то к тому, то к другому. Он говорил, что его бы не взяли; что он не виноват в том, что его взяли, а виноват le caporal, который послал его захватить попоны, что он ему говорил, что уже русские там. И ко всякому слову он прибавлял: mais qu'on ne fasse pas de mal a mon petit cheval [Но не обижайте мою лошадку,] и ласкал свою лошадь. Видно было, что он не понимал хорошенько, где он находится. Он то извинялся, что его взяли, то, предполагая перед собою свое начальство, выказывал свою солдатскую исправность и заботливость о службе. Он донес с собой в наш арьергард во всей свежести атмосферу французского войска, которое так чуждо было для нас.
Казаки отдали лошадь за два червонца, и Ростов, теперь, получив деньги, самый богатый из офицеров, купил ее.
– Mais qu'on ne fasse pas de mal a mon petit cheval, – добродушно сказал альзасец Ростову, когда лошадь передана была гусару.
Ростов, улыбаясь, успокоил драгуна и дал ему денег.
– Алё! Алё! – сказал казак, трогая за руку пленного, чтобы он шел дальше.
– Государь! Государь! – вдруг послышалось между гусарами.
Всё побежало, заторопилось, и Ростов увидал сзади по дороге несколько подъезжающих всадников с белыми султанами на шляпах. В одну минуту все были на местах и ждали. Ростов не помнил и не чувствовал, как он добежал до своего места и сел на лошадь. Мгновенно прошло его сожаление о неучастии в деле, его будничное расположение духа в кругу приглядевшихся лиц, мгновенно исчезла всякая мысль о себе: он весь поглощен был чувством счастия, происходящего от близости государя. Он чувствовал себя одною этою близостью вознагражденным за потерю нынешнего дня. Он был счастлив, как любовник, дождавшийся ожидаемого свидания. Не смея оглядываться во фронте и не оглядываясь, он чувствовал восторженным чутьем его приближение. И он чувствовал это не по одному звуку копыт лошадей приближавшейся кавалькады, но он чувствовал это потому, что, по мере приближения, всё светлее, радостнее и значительнее и праздничнее делалось вокруг него. Всё ближе и ближе подвигалось это солнце для Ростова, распространяя вокруг себя лучи кроткого и величественного света, и вот он уже чувствует себя захваченным этими лучами, он слышит его голос – этот ласковый, спокойный, величественный и вместе с тем столь простой голос. Как и должно было быть по чувству Ростова, наступила мертвая тишина, и в этой тишине раздались звуки голоса государя.
– Les huzards de Pavlograd? [Павлоградские гусары?] – вопросительно сказал он.
– La reserve, sire! [Резерв, ваше величество!] – отвечал чей то другой голос, столь человеческий после того нечеловеческого голоса, который сказал: Les huzards de Pavlograd?
Государь поровнялся с Ростовым и остановился. Лицо Александра было еще прекраснее, чем на смотру три дня тому назад. Оно сияло такою веселостью и молодостью, такою невинною молодостью, что напоминало ребяческую четырнадцатилетнюю резвость, и вместе с тем это было всё таки лицо величественного императора. Случайно оглядывая эскадрон, глаза государя встретились с глазами Ростова и не более как на две секунды остановились на них. Понял ли государь, что делалось в душе Ростова (Ростову казалось, что он всё понял), но он посмотрел секунды две своими голубыми глазами в лицо Ростова. (Мягко и кротко лился из них свет.) Потом вдруг он приподнял брови, резким движением ударил левой ногой лошадь и галопом поехал вперед.
Молодой император не мог воздержаться от желания присутствовать при сражении и, несмотря на все представления придворных, в 12 часов, отделившись от 3 й колонны, при которой он следовал, поскакал к авангарду. Еще не доезжая до гусар, несколько адъютантов встретили его с известием о счастливом исходе дела.
Сражение, состоявшее только в том, что захвачен эскадрон французов, было представлено как блестящая победа над французами, и потому государь и вся армия, особенно после того, как не разошелся еще пороховой дым на поле сражения, верили, что французы побеждены и отступают против своей воли. Несколько минут после того, как проехал государь, дивизион павлоградцев потребовали вперед. В самом Вишау, маленьком немецком городке, Ростов еще раз увидал государя. На площади города, на которой была до приезда государя довольно сильная перестрелка, лежало несколько человек убитых и раненых, которых не успели подобрать. Государь, окруженный свитою военных и невоенных, был на рыжей, уже другой, чем на смотру, энглизированной кобыле и, склонившись на бок, грациозным жестом держа золотой лорнет у глаза, смотрел в него на лежащего ничком, без кивера, с окровавленною головою солдата. Солдат раненый был так нечист, груб и гадок, что Ростова оскорбила близость его к государю. Ростов видел, как содрогнулись, как бы от пробежавшего мороза, сутуловатые плечи государя, как левая нога его судорожно стала бить шпорой бок лошади, и как приученная лошадь равнодушно оглядывалась и не трогалась с места. Слезший с лошади адъютант взял под руки солдата и стал класть на появившиеся носилки. Солдат застонал.
– Тише, тише, разве нельзя тише? – видимо, более страдая, чем умирающий солдат, проговорил государь и отъехал прочь.
Ростов видел слезы, наполнившие глаза государя, и слышал, как он, отъезжая, по французски сказал Чарторижскому:
– Какая ужасная вещь война, какая ужасная вещь! Quelle terrible chose que la guerre!
Войска авангарда расположились впереди Вишау, в виду цепи неприятельской, уступавшей нам место при малейшей перестрелке в продолжение всего дня. Авангарду объявлена была благодарность государя, обещаны награды, и людям роздана двойная порция водки. Еще веселее, чем в прошлую ночь, трещали бивачные костры и раздавались солдатские песни.
Денисов в эту ночь праздновал производство свое в майоры, и Ростов, уже довольно выпивший в конце пирушки, предложил тост за здоровье государя, но «не государя императора, как говорят на официальных обедах, – сказал он, – а за здоровье государя, доброго, обворожительного и великого человека; пьем за его здоровье и за верную победу над французами!»
– Коли мы прежде дрались, – сказал он, – и не давали спуску французам, как под Шенграбеном, что же теперь будет, когда он впереди? Мы все умрем, с наслаждением умрем за него. Так, господа? Может быть, я не так говорю, я много выпил; да я так чувствую, и вы тоже. За здоровье Александра первого! Урра!
– Урра! – зазвучали воодушевленные голоса офицеров.
И старый ротмистр Кирстен кричал воодушевленно и не менее искренно, чем двадцатилетний Ростов.
Когда офицеры выпили и разбили свои стаканы, Кирстен налил другие и, в одной рубашке и рейтузах, с стаканом в руке подошел к солдатским кострам и в величественной позе взмахнув кверху рукой, с своими длинными седыми усами и белой грудью, видневшейся из за распахнувшейся рубашки, остановился в свете костра.
– Ребята, за здоровье государя императора, за победу над врагами, урра! – крикнул он своим молодецким, старческим, гусарским баритоном.
Гусары столпились и дружно отвечали громким криком.
Поздно ночью, когда все разошлись, Денисов потрепал своей коротенькой рукой по плечу своего любимца Ростова.
– Вот на походе не в кого влюбиться, так он в ца'я влюбился, – сказал он.
– Денисов, ты этим не шути, – крикнул Ростов, – это такое высокое, такое прекрасное чувство, такое…
– Ве'ю, ве'ю, д'ужок, и 'азделяю и одоб'яю…
– Нет, не понимаешь!
И Ростов встал и пошел бродить между костров, мечтая о том, какое было бы счастие умереть, не спасая жизнь (об этом он и не смел мечтать), а просто умереть в глазах государя. Он действительно был влюблен и в царя, и в славу русского оружия, и в надежду будущего торжества. И не он один испытывал это чувство в те памятные дни, предшествующие Аустерлицкому сражению: девять десятых людей русской армии в то время были влюблены, хотя и менее восторженно, в своего царя и в славу русского оружия.


На следующий день государь остановился в Вишау. Лейб медик Вилье несколько раз был призываем к нему. В главной квартире и в ближайших войсках распространилось известие, что государь был нездоров. Он ничего не ел и дурно спал эту ночь, как говорили приближенные. Причина этого нездоровья заключалась в сильном впечатлении, произведенном на чувствительную душу государя видом раненых и убитых.
На заре 17 го числа в Вишау был препровожден с аванпостов французский офицер, приехавший под парламентерским флагом, требуя свидания с русским императором. Офицер этот был Савари. Государь только что заснул, и потому Савари должен был дожидаться. В полдень он был допущен к государю и через час поехал вместе с князем Долгоруковым на аванпосты французской армии.
Как слышно было, цель присылки Савари состояла в предложении свидания императора Александра с Наполеоном. В личном свидании, к радости и гордости всей армии, было отказано, и вместо государя князь Долгоруков, победитель при Вишау, был отправлен вместе с Савари для переговоров с Наполеоном, ежели переговоры эти, против чаяния, имели целью действительное желание мира.
Ввечеру вернулся Долгоруков, прошел прямо к государю и долго пробыл у него наедине.
18 и 19 ноября войска прошли еще два перехода вперед, и неприятельские аванпосты после коротких перестрелок отступали. В высших сферах армии с полдня 19 го числа началось сильное хлопотливо возбужденное движение, продолжавшееся до утра следующего дня, 20 го ноября, в который дано было столь памятное Аустерлицкое сражение.
До полудня 19 числа движение, оживленные разговоры, беготня, посылки адъютантов ограничивались одной главной квартирой императоров; после полудня того же дня движение передалось в главную квартиру Кутузова и в штабы колонных начальников. Вечером через адъютантов разнеслось это движение по всем концам и частям армии, и в ночь с 19 на 20 поднялась с ночлегов, загудела говором и заколыхалась и тронулась громадным девятиверстным холстом 80 титысячная масса союзного войска.
Сосредоточенное движение, начавшееся поутру в главной квартире императоров и давшее толчок всему дальнейшему движению, было похоже на первое движение серединного колеса больших башенных часов. Медленно двинулось одно колесо, повернулось другое, третье, и всё быстрее и быстрее пошли вертеться колеса, блоки, шестерни, начали играть куранты, выскакивать фигуры, и мерно стали подвигаться стрелки, показывая результат движения.
Как в механизме часов, так и в механизме военного дела, так же неудержимо до последнего результата раз данное движение, и так же безучастно неподвижны, за момент до передачи движения, части механизма, до которых еще не дошло дело. Свистят на осях колеса, цепляясь зубьями, шипят от быстроты вертящиеся блоки, а соседнее колесо так же спокойно и неподвижно, как будто оно сотни лет готово простоять этою неподвижностью; но пришел момент – зацепил рычаг, и, покоряясь движению, трещит, поворачиваясь, колесо и сливается в одно действие, результат и цель которого ему непонятны.
Как в часах результат сложного движения бесчисленных различных колес и блоков есть только медленное и уравномеренное движение стрелки, указывающей время, так и результатом всех сложных человеческих движений этих 1000 русских и французов – всех страстей, желаний, раскаяний, унижений, страданий, порывов гордости, страха, восторга этих людей – был только проигрыш Аустерлицкого сражения, так называемого сражения трех императоров, т. е. медленное передвижение всемирно исторической стрелки на циферблате истории человечества.
Князь Андрей был в этот день дежурным и неотлучно при главнокомандующем.
В 6 м часу вечера Кутузов приехал в главную квартиру императоров и, недолго пробыв у государя, пошел к обер гофмаршалу графу Толстому.
Болконский воспользовался этим временем, чтобы зайти к Долгорукову узнать о подробностях дела. Князь Андрей чувствовал, что Кутузов чем то расстроен и недоволен, и что им недовольны в главной квартире, и что все лица императорской главной квартиры имеют с ним тон людей, знающих что то такое, чего другие не знают; и поэтому ему хотелось поговорить с Долгоруковым.
– Ну, здравствуйте, mon cher, – сказал Долгоруков, сидевший с Билибиным за чаем. – Праздник на завтра. Что ваш старик? не в духе?
– Не скажу, чтобы был не в духе, но ему, кажется, хотелось бы, чтоб его выслушали.
– Да его слушали на военном совете и будут слушать, когда он будет говорить дело; но медлить и ждать чего то теперь, когда Бонапарт боится более всего генерального сражения, – невозможно.
– Да вы его видели? – сказал князь Андрей. – Ну, что Бонапарт? Какое впечатление он произвел на вас?
– Да, видел и убедился, что он боится генерального сражения более всего на свете, – повторил Долгоруков, видимо, дорожа этим общим выводом, сделанным им из его свидания с Наполеоном. – Ежели бы он не боялся сражения, для чего бы ему было требовать этого свидания, вести переговоры и, главное, отступать, тогда как отступление так противно всей его методе ведения войны? Поверьте мне: он боится, боится генерального сражения, его час настал. Это я вам говорю.
– Но расскажите, как он, что? – еще спросил князь Андрей.
– Он человек в сером сюртуке, очень желавший, чтобы я ему говорил «ваше величество», но, к огорчению своему, не получивший от меня никакого титула. Вот это какой человек, и больше ничего, – отвечал Долгоруков, оглядываясь с улыбкой на Билибина.
– Несмотря на мое полное уважение к старому Кутузову, – продолжал он, – хороши мы были бы все, ожидая чего то и тем давая ему случай уйти или обмануть нас, тогда как теперь он верно в наших руках. Нет, не надобно забывать Суворова и его правила: не ставить себя в положение атакованного, а атаковать самому. Поверьте, на войне энергия молодых людей часто вернее указывает путь, чем вся опытность старых кунктаторов.
– Но в какой же позиции мы атакуем его? Я был на аванпостах нынче, и нельзя решить, где он именно стоит с главными силами, – сказал князь Андрей.
Ему хотелось высказать Долгорукову свой, составленный им, план атаки.
– Ах, это совершенно всё равно, – быстро заговорил Долгоруков, вставая и раскрывая карту на столе. – Все случаи предвидены: ежели он стоит у Брюнна…
И князь Долгоруков быстро и неясно рассказал план флангового движения Вейротера.
Князь Андрей стал возражать и доказывать свой план, который мог быть одинаково хорош с планом Вейротера, но имел тот недостаток, что план Вейротера уже был одобрен. Как только князь Андрей стал доказывать невыгоды того и выгоды своего, князь Долгоруков перестал его слушать и рассеянно смотрел не на карту, а на лицо князя Андрея.
– Впрочем, у Кутузова будет нынче военный совет: вы там можете всё это высказать, – сказал Долгоруков.
– Я это и сделаю, – сказал князь Андрей, отходя от карты.
– И о чем вы заботитесь, господа? – сказал Билибин, до сих пор с веселой улыбкой слушавший их разговор и теперь, видимо, собираясь пошутить. – Будет ли завтра победа или поражение, слава русского оружия застрахована. Кроме вашего Кутузова, нет ни одного русского начальника колонн. Начальники: Неrr general Wimpfen, le comte de Langeron, le prince de Lichtenstein, le prince de Hohenloe et enfin Prsch… prsch… et ainsi de suite, comme tous les noms polonais. [Вимпфен, граф Ланжерон, князь Лихтенштейн, Гогенлое и еще Пришпршипрш, как все польские имена.]