Бензодиазепины

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск
См. также: Список бензодиазепинов

Бензодиазепи́ны — класс психоактивных веществ со снотворным, седативным, анксиолитическим (уменьшение тревожности), миорелаксирующим и противосудорожным эффектами. Действие бензодиазепинов связано с воздействием на рецепторы ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты).[1] Большинство их являются транквилизаторами, некоторые используются как снотворные средства. В большей или меньшей степени бензодиазепинам свойственно противосудорожное действие, некоторые из них используют исключительно для борьбы с эпилепсией. Бензодиазепины входят в широкую группу депрессантов центральной нервной системы.[2]

Их применяют для лечения и снятия симптомов психических беспокойств, бессонницы, возбуждения, эпилептических припадков, мышечных спазмов, а также синдрома физической отмены (алкоголя, наркотиков). Известна эффективность бензодиазепинов для лечения панических атак, вызванных приёмом наркотиков-галлюциногенов.[3]

При долговременном использовании могут вызывать привыкание и физическую зависимость.





История

Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид, был синтезирован в 1955 году Лео Стернбахом во время работы в Hoffmann–La Roche по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства первоначально полученных соединений были неутешительными, и Стернбах прекратил проект. Два года спустя, в апреле 1957 года сотрудник Эрл Ридер во время генеральной уборки в лаборатории заметил «красивое кристаллическое» соединение, оставшееся после закрытого проекта. Это соединение, позже получившее название хлордиазепоксид, не было испытано в 1955 году, так как Стернбах сосредоточился в других работах. Но затем при испытаниях на животных у этого вещества обнаружились очень сильные седативный, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты. Эти данные привели к его быстрому внедрению в клиническую практику во всём мире в 1960 году под торговой маркой «Либриум».[4][5]

В 1959 году был синтезирован диазепам, который стал продаваться компанией Hoffmann-La Roche под торговой маркой «Валиум» в 1963 году. Оксазепам, метаболит диазепама, был синтезирован в 1961 году Беллом. В 1971 году синтезировали лоразепам, производное оксазепама, с целью создания более сильного бензодиазепина.[6] В 1976 году был создан мидазолам, первый водорастворимый бензодиазепин, применяемый на практике.[7] Внедрение бензодиазепинов привело к уменьшению назначений барбитуратов, и в 1970-х годах они в значительной степени заменили старые препараты для седативного и снотворного применения.[8]

Новая группа препаратов первоначально была встречена медиками с оптимизмом, но постепенно стали возникать проблемы — в частности, в 1980-х годах обнаружился риск зависимости. Уникальная особенность истории применения бензодиазепинов в том, что из-за них был подан крупнейший в истории групповой иск против производителей лекарственных препаратов в Великобритании, в котором участвовали 14 000 пациентов и 1800 юридических фирм, утверждавших, что производители знали о способности вызывать зависимость, но намеренно скрывали эту информацию от врачей. В то же время 117 врачей общей практики и 50 органов здравоохранения получили иски от пациентов на возмещение ущерба за вредные последствия зависимости и отмены препаратов. Это привело к тому, что врачи стали требовать юридически оформленное согласие своих пациентов и адекватно предупреждать их до начала лечения бензодиазепинами о рисках зависимости и отмены.[9] Вина производителей лекарственных средств доказана не была.[10]

В 2010 году прежде засекреченные документы совещания экспертов Медицинского Исследовательского Совета (англ.)русск. (MRC, Великобритания) показали, что MRC было известно об исследовании, проведённом 30 лет назад, в ходе которого[стиль] предположили, что бензодиазепины могут вызывать повреждения головного мозга у некоторых[стиль] людей, подобные тем, что возникают при алкоголизме, но дальнейшие крупные клинические исследования по данной проблеме в то время проводить не стали. MRC в 1980-х годах отклонил предложения о проведении исследований профессором Лэйдером (Lader), а в 1995 году — предложения профессора Эштона по изучению действия длительно принимаемых бензодиазепинов на головной мозг. В ответ на эти обвинения MRC заявил, что всегда был открыт для предложений по исследованиям в этой области, если они отвечают требуемым стандартам.[11]

Хотя появились антидепрессанты с анксиолитическим эффектом и возросла осведомлённость о побочных эффектах бензодиазепинов, количество выписанных рецептов на бензодиазепины с коротким периодом действия для устранения тревоги существенно не снизилось.[12] При лечении бессонницы бензодиазепины в настоящее время менее популярны, чем небензодиазепины, к которым относят, например, золпидем, залеплон, зопиклон.[13] Небензодиазепины отличаются молекулярным строением, но, тем не менее, они воздействуют на те же бензодиазепиновые рецепторы и вызывают аналогичный седативный эффект.[14]

Фармакология

Бензодиазепины обладают схожей химической структурой, и их воздействие на организм человека обусловлено в основном аллостерической модификацией особого вида нейромедиаторных рецепторов, ГАМКА-рецепторов, что увеличивает проводимость этого тормозного канала. Это приводит к возникновению как терапевтических, так и побочных эффектов бензодиазепинов.[15] Известны также другие, менее важные механизмы действия.[16][17]

Химические свойства

Термин «бензодиазепин» означает химическое название гетероциклического соединения, образуемого путём соединения бензольной и диазепиновой кольцевой системы.[18]:40-3 По номенклатуре Ганча — Видмана, диазепин — гетероцикл с двумя атомами азота, пятью атомами углерода и максимально возможным числом кумулятивных двойных связей. Префикс «бензо-» обозначает бензольное кольцо, соединённое с диазепиновым.[18]

Небензодиазепины связываются с тем же сайтом ГАМК-рецепторов, что и бензодиазепины, и обладают сходными фармакологическими свойствами. Хотя небензодиазепины структурно не связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов обладают общим фармакофором, что объясняет их общий сайт связывания с рецептором.[19]

Механизм действия

Бензодиазепины, аллостерически взаимодействуя с ГАМКА-рецепторами, увеличивают сродство гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к этим рецепторам, тем самым увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейронов и повышается тормозной постсинаптический потенциал, что снижает возбудимость нейронов.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) снижает возбудимость нейронов, связываясь с ГАМКА-рецепторами.[15] ГАМКА-рецептор — гетеромерный белковый комплекс, расположенный в синапсах нейронов и состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространённая комбинация которых — две α, две β и одна γ (α2β2γ). У каждой субъединицы есть множество подтипов (α1-6, β1-3, γ1-3 и др.). ГАМКА-рецепторы, образуя различные комбинации подтипов субъединиц, обладают различными свойствами, распределением в головном мозге, фармакологическими и клиническими эффектами.[20] Кроме того, подтипы ГАМКА-рецепторов по-разному распределены в различных областях головного мозга. Следовательно, активация бензодиазепинами различных подтипов ГАМКА-рецепторов может привести к различным фармакологическим эффектам.[21]

Все ГАМКА-рецепторы содержат ионные каналы, которые пропускают ионы хлора через клеточные мембраны внутрь нейронов, и два сайта связывания нейромедиатора ГАМК, а некоторые подвиды ГАМКА-рецепторных комплексов содержат, кроме того, один сайт связывания бензодиазепинов. Последние называют также бензодиазепиновыми рецепторами.

Бензодиазепины прикрепляются в области границы α и γ-субъединиц ГАМКА-рецепторов. Для прикрепления также необходимо, чтобы α-субъединицы содержали аминокислотный остаток гистидина (то есть α1, α2, α3 и α5). По этой причине бензодиазепины не проявляют сродство к ГАМКА-рецепторам, содержащим α4 и α6 субъединицы с аргининовым остатком.[22]

После связывания бензодиазепиновый лиганд замыкает ГАМКА-рецептор в такую конформацию, при которой он имеет бо́льшее сродство к нейромедиатору ГАМК. При этом учащается открытие ионных каналов, через которые ионы хлора поступают сквозь клеточные мембраны внутрь нейронов. Возникает гиперполяризация постсинаптической мембраны и устойчивость нейронов к возбуждению.

Тормозящее действие ГАМК потенциируется, что приводит к седативному и анксиолитическому эффектам. Помимо этого, различные бензодиазепины могут иметь различное сродство к бензодиазепиновым рецепторам с различной комбинацией субъединиц. Например, бензодиазепины с высокой аффинностью к α1-субъединице обладают более выраженным снотворным эффектом, тогда как бензодиазепины с более высоким сродством к α2 и/или α3-субъединицам имеют хороший анксиолитический эффект.[23] Кроме того, эффект бензодиазепинов зависит от дозы. По мере повышения дозы центральные эффекты появляются в следующем порядке: противосудорожный, анксиолитический, лёгкая седация, уменьшение концентрации внимания, интеллектуальное торможение, амнезия, глубокая седация, релаксация, сон.[24]:84

Бензодиазепины также взаимодействуют с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые присутствуют в основном в периферической нервной системе, нейроглии.[25] Эти периферические рецепторы структурно не связаны с ГАМКА-рецепторами. Они модулируют иммунную систему и принимают участие в реакциях организма на повреждение.[16][26] Кроме того, бензодиазепины функционируют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина. Предполагают, что их противосудорожный, анксиолитический и миорелаксирующий эффекты могут быть частично опосредованы этим механизмом.[17]

Фармакокинетика

Различают 3 группы бензодиазепинов в зависимости от их периода полувыведения. Некоторые бензодиазепины, такие как диазепам и хлордиазепоксид, имеют длительно действующие активные метаболиты, метаболизирующиеся в десметил-диазепам. Десметил-диазепам имеет период полувыведения 36—200 часов, а флуразепам с основным активным метаболитом десалкилфлуразепам с периодом полувыведения 40—250 часов. Эти длительно действующие метаболиты — частичные агонисты.[27][28]

  • Бензодиазепины короткого действия имеют период полувыведения 1—12 часов. Они обладают некоторым остаточным эффектом, если принимаются перед сном, возобновление бессонницы может произойти после их отмены. Они могут вызвать симптомы отмены на следующий день в виде усиления тревожности при длительном использовании. К ним относят бротизолам, мидазолам, триазолам.
  • Бензодиазепины средней продолжительности действия имеют период полувыведения 12—40 часов. Они могут иметь некоторый остаточный эффект в первой половине дня, если применяются как снотворное. Возобновление бессонницы, однако, чаще возникает при прекращении приёма бензодиазепинов средней продолжительности действия, чем длительного. Примеры: алпразолам, эстазолам, флунитразепам, клоназепам, лорметазепам, лоразепам, нитразепам, темазепам.
  • Бензодиазепины длительного действия с периодом полувыведения 40—250 часов. При их приёме есть риск накопления в пожилом возрасте и у лиц с тяжёлыми нарушениями функции печени, но они вызывают менее выраженные эффект «рикошета» и синдром отмены. Примеры: диазепам, клоразепат, хлордиазепоксид и флуразепам.

Применение

Бензодиазепины обладают седативным, снотворным, анксиолитическим, противосудорожным, миорелаксирующим и амнестическим эффектами[29][30] и показаны при алкогольной зависимости, эпилептических припадках, тревоге, панических атаках, ажитации и бессоннице[31]:189. Большинство из них принимают перорально, однако они также могут быть назначены внутривенно, внутримышечно или ректально.

Панические расстройства

Благодаря своей эффективности, хорошей переносимости и быстрому началу анксиолитического действия бензодиазепины часто применяют для лечения тревоги, связанной с паническим расстройством.[32] Однако существуют разногласия среди экспертов в отношении долгосрочного использования бензодиазепинов для лечения панического расстройства. Одни полагают, что бензодиазепины не эффективны при долгосрочном применении[33], другие — что они должны быть препаратами резерва для лечения резистентных случаев[34], так как они столь же эффективны при длительном применении, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина[35].

В руководствах Американской психиатрической ассоциации (АПА)[35] отмечено, что в целом бензодиазепины хорошо переносятся и их использование для начального лечения панического расстройства доказано в многочисленных контролируемых исследованиях. АПА утверждает, что нет достаточных доказательств преимущества того или иного метода лечения панических расстройств. Выбор между бензодиазепинами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами или психотерапией должен быть основан на анамнезе заболевания пациента, его предпочтениях и других индивидуальных особенностях. Преимущество бензодиазепинов — более быстрое снятие симптома тревожности, чем у антидепрессантов. Недостаток при этом — возможность развития бензодиазепиновой зависимости.

АПА не рекомендует бензодиазепины для лиц с симптомами депрессии или недавним злоупотреблением психоактивными веществами. В руководствах АПА говорится, что, в общем, фармакотерапия панического расстройства должна быть продолжена не менее года и что клинический опыт показывает возможность продолжения лечения бензодиазепинами для предотвращения рецидивов. Хотя были подняты основные вопросы о развитии толерантности к бензодиазепинам и синдрома отмены, нет никаких доказательств значительного увеличения доз у пациентов, длительно получающих бензодиазепины. Для многих таких больных постоянные дозы бензодиазепинов сохраняют свою эффективность в течение нескольких лет.[35]

Национальный институт здоровья и клинического совершенствования (NICE) Великобритании, составив систематический обзор, пришёл к иному выводу. Авторы обзора поставили под сомнение точность исследований, не являвшихся плацебо-контролируемыми, и на основе результатов плацебо-контролируемых исследований NICE не рекомендует использование бензодиазепинов более 2—4 недель, так как толерантность и физическая зависимость развиваются быстро, с возникновением симптомов отмены, включая восстановление тревожности, которые появляются после применения этих препаратов в течение 6 недель или более.[33][36] Тем не менее бензодиазепины продолжают выписывать для долгосрочного лечения тревожных расстройств, хотя в качестве препаратов выбора при этих расстройствах рекомендуются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина в сочетании с когнитивно-поведенческой психотерапией, а также более новые препараты (ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, прегабалин)[37]. NICE считает, что длительное применение бензодиазепинов для лечения панического расстройства с или без агорафобии недопустимо, не имеет долгосрочной эффективности и поэтому не рекомендуется в клинических руководствах. Психологические методы лечения, такие как когнитивно-поведенческая терапия, рекомендуются в качестве терапии первой линии при панических расстройствах; было обнаружено, что бензодиазепины влияют на терапевтическую эффективность этих методов лечения.[33]

Бензодиазепины обычно назначают перорально, однако в очень редких случаях лоразепам или диазепам могут вводиться внутривенно при лечении панических атак.[31]

Генерализованное тревожное расстройство

Бензодиазепины эффективны при краткосрочном лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР), но не показали свою эффективность при долгосрочном применении.[38] По данным Национального института здоровья и клинического совершенствования, бензодиазепины могут быть использованы для быстрого купирования ГТР при необходимости. Однако они не должны назначаться на срок более 2—4 недель. Лишь антидепрессанты рекомендуются NICE для долгосрочного лечения ГТР.[39]

Кроме того, Канадская психиатрическая ассоциация (КПА) рекомендует бензодиазепины алпразолам, бромазепам, лоразепам и диазепам только как препараты второй линии, если лечение двумя различными антидепрессантами оказалось неэффективным. Однако бензодиазепины могут быть использованы на короткий период времени для облегчения тревоги тяжёлой степени и ажитации. В руководствах КПА отмечается, что после 4—6 недель применения эффект бензодиазепинов может снизиться до уровня плацебо и что бензодиазепины менее эффективны, чем антидепрессанты, в борьбе с руминативным беспокойством, основным симптомом ГТР. Однако в некоторых случаях длительное лечение бензодиазепинами как дополнение к антидепрессантам может быть оправдано.[40]

Бессонница

Бензодиазепины могут применяться для кратковременного лечения бессонницы. Их использование более 2—4 недель не рекомендуется в связи с риском развития зависимости. Предпочтительно применение бензодиазепинов с перерывами и в минимально эффективной дозе. Они улучшают сон за счёт сокращения времени пребывания в постели перед сном, продлевая время сна и в целом уменьшая бодрствование.[41][42] Однако они ухудшают качество сна, увеличивая период поверхностного сна и уменьшая время глубокого сна. К другим недостаткам снотворных средств, в том числе бензодиазепинов, относят возможное развитие толерантности к их эффектам, возобновление бессонницы, уменьшение периода медленного сна и развитие синдрома отмены, который характеризуется возобновлением бессонницы и длительным периодом беспокойства и волнения.[43][44]

Для лечения бессонницы рекомендуются быстродействующие бензодиазепины с коротким периодом полувыведения, такие как триазолам, темазепам.[42] Длительно действующие бензодиазепины, такие как нитразепам и диазепам, обладают остаточными явлениями, которые могут сохраняться на следующий день, и в целом не рекомендуются при бессоннице.[41]

Остаётся неясным, будут ли новые небензодиазепиновые снотворные средства (Z-препараты) лучше, чем бензодиазепины короткого действия. Эффективность этих двух групп препаратов одинакова.[41][44] По данным американского агентства по исследованиям и качеству в области здравоохранения (US Agency for Healthcare Research and Quality), косвенное сравнение показывает, что побочные эффекты бензодиазепинов могут возникать примерно в два раза чаще, чем небензодиазепинов.[44] Это может сделать небензодиазепины предпочтительнее для долгосрочного лечения бессонницы.[42] Однако NICE Великобритании не нашёл убедительных доказательств в пользу Z-препаратов. В обзоре NICE отмечается, что Z-препараты короткого действия неверно сравнивались в клинических испытаниях с бензодиазепинами длительного действия. Не было ни одного исследования, сравнивающего Z-препараты короткого действия с соответствующей дозой бензодиазепинов короткого действия. Исходя из этого, NICE рекомендовало выбирать снотворное средство на основе стоимости и предпочтения пациента.[41]

Существует мнение, что долгосрочное использование снотворных средств и частое их выписывание связано с неоправданным риском, особенно для пожилых людей, и является вредным для здоровья населения в целом.[45]

Эпилептические припадки

Длительные судорожные эпилептические припадки — состояние, требующее неотложной медицинской помощи. Оно может быть купировано введением быстродействующих бензодиазепинов, которые являются мощными противосудорожными средствами. В условиях больницы внутривенно вводимые лоразепам (из-за более быстрого начала действия) и диазепам (из-за более длительного действия) являются препаратами выбора в такой ситуации. Вне больницы внутривенное введение не практикуется, и поэтому существуют способы ректального введения диазепама или (в последнее время) буккального (через щёку) введения мидазолама. Последний способ проще и социально более приемлем.[46][47]

Когда впервые появились бензодиазепины, они были с энтузиазмом приняты для лечения всех форм эпилепсии. Однако сонливость и толерантость вызвали проблемы, связанные с их дальнейшим использованием, и в настоящее время препараты данной группы не считают препаратами выбора для долгосрочной терапии эпилепсии.[48] Клобазам и клоназепам широко используются для лечения эпилепсии.[48] Клобазам также полезен для очень краткосрочной профилактики припадков и при менструальной эпилепсии.[48]

Отмена бензодиазепинов после длительного их применения при эпилепсии требует дополнительной осторожности из-за риска возникновения синдрома «рикошета» в виде возобновления припадков. Поэтому доза должна постепенно снижаться за период от шести месяцев или дольше.[47]

Абстинентный алкогольный синдром

Хлордиазепоксид — наиболее часто используемый бензодиазепин для детоксикации алкоголя[49], но диазепам, лоразепам, гидазепам, оксазепам, феназепам могут быть использован в качестве альтернативы. Они используются для детоксикации организма людей, которые мотивированы бросить пить, и выписываются в течение короткого периода времени, чтобы уменьшить риск развития толерантности к бензодиазепинам и зависимости от них.[31]:275

Бензодиазепины являются предпочтительным выбором при лечении алкогольного абстинентного синдрома, особенно для профилактики и лечения опасных осложнений, припадков и подавления тяжёлого делирия.[50] Лоразепам — единственный бензодиазепин с предсказуемой внутримышечной абсорбцией, и он является наиболее эффективным в профилактике и лечении острых припадков.[51]

Другие показания

  • Бензодиазепины назначают для премедикации (подготовки пациента к операции), чтобы уменьшить тревожность пациента и создать амнестический эффект.[52] Мидазолам — наиболее часто назначаемый препарат для этой цели из-за его выраженного седативного действия и быстрого времени восстановления, а также его растворимости в воде, которая уменьшает боль при инъекции. Также применяют диазепам и лоразепам. Лоразепам имеет особенно выраженное амнестическое действие, что делает его более эффективным, когда амнезия — желаемый эффект.[31]:693
  • Их применяют в интенсивной терапии для успокоения пациентов, получающих искусственную вентиляцию лёгких.[53]
  • В качестве миорелаксантов применяют при лечении мышечных спазмов[31]:577–578, хотя часто развивается толерантность к их миорелаксирующему эффекту.[54] Баклофен[55] или тизанидин иногда используют в качестве альтернативы бензодиазепинам. Было установлено, что тизанидин лучше переносится по сравнению с диазепамом и баклофеном.[56] Клоназепам используют при лечении некоторых форм синдрома Туретта.
  • На основе бензодиазепинов в Великобритании разработан заменитель алкоголя, дающий ощущение опьянения без вредных побочных эффектов, присущих алкоголю[57][58].

В ветеринарии

Бензодиазепины применяются в ветеринарной практике как препараты выбора при лечении судорог, эпилептического статуса и столбняка, а также в качестве поддерживающей терапии при эпилепсии (в частности, у кошек).[59][60][61] Они широко используются у мелких и крупных животных (лошадей, свиней, крупного рогатого скота, экзотических и диких животных) из-за их анксиолитического и седативного эффекта, в качестве премедикации, для индукции анестезии и в качестве дополнения к анестезии.[59][62]

Противопоказания

Из-за миорелаксирующего действия бензодиазепины могут вызвать угнетение дыхания. По этой причине они противопоказаны людям с миастенией, апноэ во сне, обструктивным бронхитом и ХОБЛ.[63][64] С осторожностью следует применять бензодиазепины у людей с расстройствами личности или умственной отсталостью из-за частых парадоксальных реакций.[63][64] При депрессии они могут вызвать суицидальные склонности[65] и иногда используются для суицидальных передозировок.[64] Люди, злоупотребляющие алкоголем, опиоидами и барбитуратами, должны избегать использования бензодиазепинов, так как есть риск опасных для жизни взаимодействий с этими веществами.[66]

Беременность и лактация

В США FDA бензодиазепины относят к категории D или X, что означает серьёзную опасность этих препаратов при беременности.[67]

Применение бензодиазепинов во время беременности было связано с небольшим увеличением (с 0,06 до 0,07 %) риска волчьей пасти у новорождённых, однако в некоторых исследованиях не обнаружена связь между бензодиазепинами и развитием волчьей пасти. Их применение незадолго до родов может привести к врождённой амиотонии, при этом у новорождённого возникает гипотония, гипотермия, вялость, трудности дыхания и кормления.[68][69] Описаны случаи абстинентного синдрома у новорождённых, которые хронически подвергались действию бензодиазепинов внутриутробно. Этот синдром сложно распознать, так как он проявляется только через несколько дней после родов — например, через 21 день для хлордиазепоксида. Симптомы включают тремор, повышенный тонус мышц, гиперрефлексию, гиперактивность, рвоту и могут проявляться в течение 3—6 месяцев.[68][70] Если применение во время беременности бензодиазепинов всё же необходимо, то следует выбирать более безопасные препараты, такие как диазепам или хлордиазепоксид, и не рекомендуются более вредные, такие как алпразолам или триазолам. Использование низкой эффективной дозы короткий период времени минимизирует риск для будущего ребёнка.[71]

Приёма бензодиазепинов также следует избегать во время кормления грудью[72]:54: эти препараты легко переходят в молоко и могут вызвать гипотонию, заторможенность и сонливость у новорождённых[72]:172.

Пожилые пациенты

Преимущества бензодиазепинов минимальны и риски выше в пожилом возрасте.[73][74] Пожилые люди имеют повышенный риск развития зависимости и более чувствительны к побочным действиям, таким как проблемы с памятью, седативный эффект днём, нарушение координации движений и повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и травматических падений.[75] Эффекты длительного применения бензодиазепинов и бензодиазепиновая зависимость в пожилом возрасте могут напоминать слабоумие, депрессию или тревожные синдромы и прогрессировать со временем. Отрицательное действие на когнитивные функции (познание) может быть ошибочно принято за последствия старости. Бензодиазепины следует назначать пожилым с осторожностью и только в течение короткого периода в низких дозах.[76][77] В пожилом возрасте предпочтительны бензодиазепины короткой и средней продолжительности действия, такие как оксазепам и темазепам. Сильные бензодиазепины алпразолам и триазолам и бензодиазепины длительного действия не рекомендуют в пожилом возрасте из-за увеличения побочных эффектов. Небензодиазепины, такие как залеплон и золпидем, и низкие дозы седативных антидепрессантов иногда используют в качестве альтернативы бензодиазепинам.[77][78]

Бензодиазепины иногда назначают для лечения поведенческих симптомов деменции. Однако, как и у антидепрессантов, имеется мало данных относительно их эффективности, хотя антипсихотические препараты показали некоторую пользу.[79][80] Способность бензодиазепинов ухудшать когнитивные функции, которая часто проявляется в пожилом возрасте, может, по некоторым данным, усугублять деменцию[81], хотя по другим данным их влияние на деменцию остаётся неясным[82].

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты бензодиазепинов связаны с их седативным и миорелаксирующим действием. К ним относят сонливость, головокружение, снижение внимания и концентрации. Нарушение координации может привести к падениям и травмам, особенно у пожилых людей.[63][83][84][85] Это также может привести к ухудшению навыков вождения и повышению вероятности дорожно-транспортных происшествий.[86][87] Снижение либидо и нарушение эрекции — частый побочный эффект. Могут возникнуть депрессия и расторможенность (дезингибиция). Гипотония и угнетение дыхания могут возникнуть при внутривенном введении бензодиазепинов.[63][83] Возможны дизартрия, снижение сократимости миокарда и, как следствие, сердечного выброса, сосудорасширяющее действие (диазепам), замедление продвижения пищи по кишечнику (клоназепам, лоразепам)[88]. Малораспространённые побочные эффекты включают в себя тошноту и изменения аппетита, ухудшение зрения, спутанность сознания, эйфорию, деперсонализацию и кошмарные сны. Описаны случаи токсичного поражения печени, но они возникают очень редко.[31]:183–189 Возможны ослабление работоспособности, памяти, бессонница, тремор, кожные высыпания, чрезмерная прибавка веса, низкое артериальное давление, у пожилых — кратковременное состояние спутанности.[89]

Бензодиазепины могут обострять депрессивную симптоматику и увеличивать риск суицидального поведения. По данным клинических наблюдений и испытаний, при лечении бензодиазепинами больных с состояниями тревоги и паническими расстройствами в последующем у них могут возникать признаки депрессии.[90]

Парадоксальные эффекты

Иногда возникают парадоксальные реакции при приёме бензодиазепинов, такие как усиление судорог у эпилептиков,[91] агрессивность, импульсивность, раздражительность и суицидальное поведение. Эти реакции объясняют последствием расторможенности, то есть потери контроля над социально неприемлемым поведением. Парадоксальные реакции редки среди населения в целом — частота их возникновения составляет 1 %, что схоже с частотой при приёме плацебо.[92][93] Тем не менее они происходят с большей частотой у наркоманов, людей с пограничным расстройством личности, у детей и у пациентов, принимающих бензодиазепины в высоких дозах.[94][95] В этих группах импульсивное решение проблем, возможно, наиболее важный фактор риска расторможенности; нарушение способности к обучению и неврологические расстройства также создают значительный риск. В большинстве сообщений о растормаживании говорится о приёме высоких доз и сильнодействующих бензодиазепинов.[93] Парадоксальные эффекты могут также появиться после хронического применения бензодиазепинов.[96]

Когнитивные эффекты

Кратковременное применение бензодиазепинов отрицательно сказывается на нескольких областях познания — наиболее заметным эффектом является препятствие формированию и консолидации воспоминаний о новом материале, и может возникать полная антероградная амнезия.[63] Однако у исследователей существуют противоположные мнения об эффектах длительного применения. Некоторые из авторов считают, что многие из негативных краткосрочных эффектов продолжаются и при долгосрочном применении, могут даже усиливаться и что они не исчезают после прекращения приёма бензодиазепинов. Другие полагают, что когнитивные нарушения при хроническом приёме бензодиазепинов происходят только в течение короткого периода времени или что причина этих дефицитов — не сами препараты, а тревожные расстройства, обусловившие необходимость их приёма. Хотя научных данных по этому вопросу недостаточно, был проведён мета-анализ 13 небольших исследований[97][98], который показал, что длительный приём бензодиазепинов связан с умеренными и тяжёлыми побочными эффектами, влияющими на все области познания, причём наиболее часто возникали нарушения зрительно-пространственной памяти. Возникали также снижение IQ, нарушение зрительно-моторной координации, обработки информации, словесной обучаемости и концентрации. Однако сами авторы мета-анализа отмечают ограниченность его применения.

Эффекты длительного применения

Основная статья: Долгосрочные эффекты бензодиазепинов

FDA не одобрило бензодиазепины для долгосрочного использования. Неблагоприятные эффекты длительного применения бензодиазепинов включают общее ухудшение физического и психического здоровья, которое, как правило, усиливается со временем. Однако не у всех возникают проблемы при долгосрочном их применении. Побочные эффекты могут включать когнитивные нарушения, а также аффективные и поведенческие проблемы. Могут возникать чувство смятения, трудности с конструктивным мышлением, потеря интереса к сексу, увлечениям, агорафобия и социофобия, повышение тревожности и депрессия, неспособность испытывать или выражать чувства[99][100], а также изменение восприятия себя, окружающей среды и отношений с другими людьми.[98]

Синдром отмены

Толерантность, зависимость и синдром отмены

Развитие толерантности и зависимости — основная проблема хронического приёма бензодиазепинов. Толерантность проявляется в виде ослабления фармакологических эффектов и развивается достаточно быстро к седативному, снотворному, противосудорожному и миорелаксирующему действиям бензодиазепинов. Толерантность к успокаивающему эффекту развивается более медленно[54], к амнестическому — в целом, по-видимому, не возникает[81]. Однако существуют противоречивые сведения в отношении толерантности к анксиолитическому эффекту с доказательством того, что бензодиазепины сохраняют эффективность[101], противоположным доказательством на основе систематического обзора литературы, что толерантность возникает часто[102][33], и некоторыми доказательствами того, что тревожность может усилиться при длительном приёме.[54] Вопрос о толерантности к амнестическому эффекту бензодиазепинов остаётся также неясным.[103] Некоторые данные свидетельствуют о том, что толерантность развивается частично и «ухудшение памяти ограничено узким промежутком времени в течение 90 минут после приёма каждой дозы».[104]

Способность бензодиазепинов вызывать формирование лекарственной зависимости широко описана в литературе. Проблема зависимости от бензодиазепинов и злоупотребления ими обусловлена в первую очередь неоправданно длительными курсами лечения. Начиная с 1990-х годов большинство международных и отечественных рекомендаций предлагают резко ограничить длительность лечения этими препаратами до 1 месяца или даже 1—2 недель для купирования острой тревожной симптоматики[88].

Прекращение приёма бензодиазепинов или резкое снижение дозы, даже после относительно короткого курса лечения (от трёх до четырёх недель), может привести к двум синдромам — «рикошета» и отмены. При синдроме «рикошета» вновь возникают симптомы, от которых больной лечится, но в более тяжёлой форме. Синдром отмены — новые симптомы, которые возникают при прекращении приёма бензодиазепина; это основной признак физической зависимости.[104]

Проявления и лечение синдрома отмены

Наиболее частые симптомы отмены бензодиазепинов: бессонница, нарушение работы желудка, тремор, возбуждение, страх[104], боли в мышцах, раздражительно-тревожное (дисфорическое) состояние[105]. Могут возникать также тахикардия, лёгкая систолическая гипертензия, головная боль[106], раздражительность, повышенная потливость, деперсонализация, дереализация, повышенная чувствительность к стимулам, депрессия, суицидальное поведение, психоз, судороги и делирий. Тяжёлые симптомы обычно возникают в результате резкого или чрезмерно быстрого прекращения приёма.[107] Другими факторами риска развития синдрома отмены, помимо резкого прекращения приёма, являются тип препарата (риск синдрома отмены выше при приёме мощных препаратов с коротким периодом полувыведения, таких как алпразолам, триазолам, лоразепам), длительность применения (со временем возрастает риск синдрома отмены), доза, диагноз (пациенты с паническими атаками в большей мере склонны к развитию синдрома), личностные особенности (пациенты с пассивно-зависимыми, истерическими, соматизированными и астеническими чертами более подвержены симптомам отмены)[106].

Так как резкая отмена бензодиазепина может быть опасной, рекомендуют постепенное снижение дозы[108]. Симптомы отмены могут возникнуть и при постепенном снижении дозы, но при этом они обычно менее выражены и могут сохраняться как проявление длительного абстинентного синдрома в течение нескольких месяцев после прекращения приёма бензодиазепинов.[109] Примерно у 10 % пациентов наблюдают затяжной абстинентный синдром, который может сохраняться в течение многих месяцев, а в некоторых случаях год или дольше.[110]

Медленная и постепенная отмена с учётом индивидуальных особенностей и, при необходимости, с психологической поддержкой — наиболее эффективный способ лечения синдром отмены. Этот синдром лучше корректируется при переводе физически зависимых пациентов на эквивалентные дозы диазепама, поскольку диазепам обладает самым длительным периодом полувыведения из всех бензодиазепинов, метаболизируется в длительно действующие активные метаболиты и доступен в виде слабодействующих таблеток, которые могут быть разделены на меньшие дозы.[28] Преимуществом также является то, что он доступен в жидкой форме, и это позволяет снижать дозу ещё медленнее.[108] Хлордиазепоксид, который тоже обладает длительным периодом полувыведения и длительно действующими активными метаболитами, может быть использован в качестве альтернативы.[28][111]

Небензодиазепины противопоказаны при отмене бензодиазепинов, поскольку они обладают перекрёстной с бензодиазепинами толерантностью и могут вызывать зависимость.[54] Алкоголь также обладает перекрёстной с бензодиазепинами толерантностью, более токсичен, и поэтому необходимо проявлять осторожность, чтобы избежать перехода одной зависимости в другую. При отмене следует избегать приёма фторхинолонов, так как они вытесняют бензодиазепинов от их сайта связывания и снижают функцию ГАМК, благодаря этому усугубляя симптомы абстиненции.[28] Антипсихотические препараты не рекомендуют при отмене бензодиазепина, особенно клозапин, оланзапин или низкоактивные фенотиазины (например, хлорпромазин), потому что они снижают судорожный порог и могут ухудшить эффект абстиненции; при необходимости их приёма следует применять их осторожно.[112]

Есть данные об эффективности когнитивно-поведенческой терапии при синдроме отмены бензодиазепинов: использование когнитивно-поведенческой терапии на этапе отмены этих препаратов существенно снижало проявления данного синдрома[88].

Взаимодействие

В зависимости от пути метаболизма бензодиазепины можно условно разделить на две группы. Самая большая группа включает бензодиазепины, которые метаболизируются ферментами цитохрома P450 (CYP450) и обладают значительным потенциалом для взаимодействия с другими лекарственными средствами. Другая группа бензодиазепинов метаболизируется через глюкуронидацию (связывание с глюкуроновой кислотой) и в целом реже вызывает лекарственные взаимодействия. К таким препаратам относят, например, лоразепам, оксазепам и темазепам.[64]

Многие препараты, в том числе оральные контрацептивы, некоторые антибиотики, антидепрессанты и противогрибковые препараты, ингибируют ферменты цитохрома P450 в печени. Они замедляют скорость выведения бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP450, что приводит к накоплению препарата и увеличению побочных эффектов. С другой стороны, существуют препараты, которые индуцируют ферменты цитохрома Р450, такие как экстракт травы зверобоя, рифампицин и противосудорожные препараты карбамазепин и фенитоин, ускоряя выведение многих бензодиазепинов и уменьшая их действие.[66][113] При употреблении вместе с бензодиазепинами алкоголя, опиоидов и других депрессантов центральной нервной системы происходит потенцирование их действий. Это часто приводит к усилению седативного эффекта, нарушению координации движений, подавлению дыхания и другие побочным эффектам, следствием чего может стать летальный исход.[66][113] Пациентам, принимающим бензодиазепины, следует отказаться от алкоголя и от приёма таких лекарственных препаратов и наркотических средств, как другие транквилизаторы, снотворные, барбитураты, антигистаминные и противосудорожные средства, если они специально не назначены врачом.[89]

Существует мнение, что антациды могут замедлить поглощение некоторых бензодиазепинов.[66]

Передозировка

Сами по себе бензодиазепины редко вызывают тяжёлые осложнения при передозировке[114]; статистика в Англии показала, что бензодиазепины приводили к смерти в 3,8 % от всех случаев отравления одним препаратом.[115] Однако сочетание этих препаратов с алкоголем, опиоидами или трициклическими антидепрессантами значительно повышает токсичность.[116][117][118] Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов, и отравления могут проявиться лишь при их долгосрочном применении.[119] Бензодиазепины различаются по степени токсичности; темазепам, как полагают, наиболее токсичен при передозировке и при сочетании с другими препаратами.[120][121] Симптомы передозировки бензодиазепинами могут включать сонливость, невнятную речь, нистагм, гипотензию, атаксию, кому, угнетение дыхания и остановку сердца.[118] Бензодиазепины гораздо безопаснее при передозировке по сравнению с барбитуратами.[122]

Существует антагонист бензодиазепинов — флумазенил. Его рутинное применение в качестве антидота не рекомендуется, так как высок риск реседации и судорог.[123] В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 326 больных у 4 пациентов возникли тяжёлые побочные эффекты и у 61 % возникла реседация после использования флумазенила.[124] Существует множество противопоказаний к его использованию. Он противопоказан пациентам с длительным применением бензодиазепинов в анамнезе, пациентам, принимающим вещества, которые снижают судорожный порог или могут привести к аритмии, и лицам с нарушением жизненно важных функций.[125] Одно исследование показало, что только 10 % пациентов с передозировкой бензодиазепинами подходят для лечения флумазенилом.[126]

См. также

Напишите отзыв о статье "Бензодиазепины"

Примечания

  1. ↑ McKernan RM; Rosahl TW, Reynolds DS, Sur C, Wafford KA, Atack JR, Farrar S, Myers J, Cook G, Ferris P, Garrett L, Bristow L, Marshall G, Macaulay A, Brown N, Howell O, Moore KW, Carling RW, Street LJ, Castro JL, Ragan CI, Dawson GR, Whiting PJ. (Jun 2000). «Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA(A) receptor alpha1 subtype». Nature Neuroscience. 3 (6): 587–92. DOI:10.1038/75761. PMID 10816315. Проверено 2007-07-05.
  2. ↑ [www.medbookaide.ru/books/fold9001/book2055/p12.php Депрессанты и усиление действия других наркотиков]
  3. ↑ Leikin JB, Krantz AJ, Zell-Kanter M, Barkin RL, Hryhorczuk DO (1989). «Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs». Med Toxicol Adverse Drug Exp 4 (5): 324–50. PMID 2682130.
  4. ↑ Sternbach LH (1979). «The benzodiazepine story». J Med Chem 22 (1): 1–7. DOI:10.1021/jm00187a001. PMID 34039. “During this cleanup operation, my co-worker, Earl Reeder, drew my attention to a few hundred milligrams of two products, a nicely crystalline base and its hydrochloride. Both the base, which had been prepared by treating the quinazoline N-oxide 11 with methylamine, and its hydrochloride had been made sometime in 1955. The products were not submitted for pharmacological testing at that time because of our involvement with other problems”
  5. ↑ Miller NS, Gold MS (1990). «Benzodiazepines: reconsidered». Adv Alcohol Subst Abuse 8 (3–4): 67–84. PMID 1971487.
  6. ↑ Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Miller's Anesthesia. — Churchill Livingstone, 2009. — 3312 с. — ISBN 978-1416066248.
  7. ↑ Armin Walser, Rodney I. Fryer, Louis Benjamin. Imidazo[1,5-.alpha.][1,4]benzodiazepines. US Patent 4166185, issued to Hoffmann-LaRoche Aug 28, 1979.
  8. ↑ Shorter E. Benzodiazepines // A Historical Dictionary of Psychiatry. — Oxford University Press, 2005. — P. 41–2. — ISBN 0-19-517668-5.
  9. ↑ King MB (1992). «Is there still a role for benzodiazepines in general practice?». Br J Gen Pract 42 (358): 202–5. PMID 1389432.
  10. ↑ Peart R. [www.publications.parliament.uk/pa/cm199899/cmselect/cmhealth/549/99072723.htm Memorandum by Dr Reg Peart]. Minutes of Evidence. Select Committee on Health, House of Commons, UK Parliament (1 июня 1999). Проверено 27 мая 2009. [www.webcitation.org/68Dz3CpwF Архивировано из первоисточника 6 июня 2012].
  11. ↑ Nina Lakhani. [www.independent.co.uk/life-style/health-and-families/health-news/drugs-linked-to-brain-damage-30-years-ago-2127504.html Drugs linked to brain damage 30 years ago], United Kingdom: The Independent on Sunday (7 November 2010).
  12. ↑ Lader M (2008). «[www.expert-reviews.com/doi/pdf/10.1586/14737175.8.8.1189 Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not?]» (PDF). Expert Rev Neurother 8 (8): 1189–91. DOI:10.1586/14737175.8.8.1189. PMID 18671662.
  13. ↑ (Jul-Aug 2007) «[New hypnotics: perspectives from sleep physiology]». Vertex 18 (74): 294–9. PMID 18265473.
  14. ↑ Lemmer B (2007). «The sleep–wake cycle and sleeping pills». Physiol Behav 90 (2–3): 285–93. DOI:10.1016/j.physbeh.2006.09.006. PMID 17049955.
  15. ↑ 1 2 Olsen RW, Betz H. GABA and glycine // Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects / Siegel GJ, Albers RW, Brady S, Price DD (eds.). — 7th. — Elsevier, 2006. — P. 291–302. — ISBN 0-12-088397-X.
  16. ↑ 1 2 Zavala F (1997). «Benzodiazepines, anxiety and immunity». Pharmacol Ther 75 (3): 199–216. DOI:10.1016/S0163-7258(97)00055-7. PMID 9504140.
  17. ↑ 1 2 Narimatsu E, Niiya T, Kawamata M, Namiki A (2006). «[The mechanisms of depression by benzodiazepines, barbiturates and propofol of excitatory synaptic transmissions mediated by adenosine neuromodulation]» (Japanese). Masui 55 (6): 684–91. PMID 16780077.
  18. ↑ 1 2 Moss GP (1998). «[media.iupac.org/publications/pac/1998/pdf/7001x0143.pdf Nomenclature of fused and bridged fused ring systems (IUPAC Recommendations 1998)]». Pure Appl Chem 70 (1): 143–216. DOI:10.1351/pac199870010143.
  19. ↑ Madsen U, Bräuner-Osborne H, Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T, Nielsen M, Frølund B. GABA and Glutamate receptor ligands and their therapeutic potential in CNS disorders // Drug Discovery Handbook / Gad SC. — Hoboken, N.J: Wiley-Interscience/J. Wiley, 2005. — P. 797–907. — ISBN 0-471-21384-5.
  20. ↑ Johnston GA (1996). «GABAA receptor pharmacology». Pharmacol Ther 69 (3): 173–98. DOI:10.1016/0163-7258(95)02043-8. PMID 8783370.
  21. ↑ Rudolph U, Möhler H (2006). «GABA-based therapeutic approaches: GABAA receptor subtype functions». Curr Opin Pharmacol 6 (1): 18–23. DOI:10.1016/j.coph.2005.10.003. PMID 16376150.
  22. ↑ Wafford KA, Macaulay AJ, Fradley R, O'Meara GF, Reynolds DS, Rosahl TW (2004). «Differentiating the role of gamma-aminobutyric acid type A (GABAA) receptor subtypes». Biochem Soc Trans 32 (Pt3): 553–6. DOI:10.1042/BST0320553. PMID 15157182.
  23. ↑ Hevers W, Lüddens H (1998). «The diversity of GABAA receptors. Pharmacological and electrophysiological properties of GABAA channel subtypes». Mol Neurobiol 18 (1): 35–86. DOI:10.1007/BF02741459. PMID 9824848.
  24. ↑ А.А. Бунятян, В.М. Мизиков, Г.В. Бабалян, Е.О. Борисова и др. Рациональная фармакоанестезиология. — Москва: Литтерра, 2006. — 800 с. — 7000 экз. — ISBN 5-98216-040-7.
  25. ↑ Arvat E, Giordano R, Grottoli S, Ghigo E (2002). «Benzodiazepines and anterior pituitary function». J Endocrinol Invest 25 (8): 735–47. PMID 12240908.
  26. ↑ Zisterer DM, Williams DC (1997). «Peripheral-type benzodiazepine receptors». Gen Pharmacol 29 (3): 305–14. DOI:10.1016/S0306-3623(96)00473-9. PMID 9378234.
  27. ↑ Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR. Benzodiazepines: effects on sleep // Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics / Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M, Langer SZ (eds.). — Informa Healthcare, 2008. — P. 220–2. — ISBN 0-415-43818-7.
  28. ↑ 1 2 3 4 Ashton CH. [benzo.org.uk/manual/ Benzodiazepines: how they work & how to withdraw (aka The Ashton Manual)]. — 2002.
  29. ↑ Page C, Michael C, Sutter M, Walker M, Hoffman BB. Integrated Pharmacology. — 2nd. — C.V. Mosby, 2002. — ISBN 978-0723432210.
  30. ↑ Olkkola KT, Ahonen J (2008). «Midazolam and other benzodiazepines». Handb Exp Pharmacol 182 (182): 335–60. DOI:10.1007/978-3-540-74806-9_16. PMID 18175099.
  31. ↑ 1 2 3 4 5 6 Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. Британский Национальный формуляр = British National Formulary (BNF 57). — BMJ Group and RPS Publishing, 2009. — ISBN 9780853698456.
  32. ↑ Stevens JC, Pollack MH (2005). «Benzodiazepines in clinical practice: consideration of their long-term use and alternative agents». Journal of Clinical Psychiatry 66 (Suppl 2): 21–27. PMID 15762816. “The frequent use of benzodiazepines for the treatment of anxiety is likely a reflection of their effectiveness, rapid onset of anxiolytic effect, and tolerability.”
  33. ↑ 1 2 3 4 McIntosh A, Cohen A, Turnbull N et al. [www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg022fullguideline.pdf Clinical guidelines and evidence review for panic disorder and generalised anxiety disorder]. National Collaborating Centre for Primary Care (2004). Проверено 16 июня 2009. [www.webcitation.org/68Dz4iNU9 Архивировано из первоисточника 6 июня 2012].
  34. ↑ Bandelow B, Zohar J, Hollander E, Kasper S, Möller HJ (October 2002). «World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders». World J. Biol. Psychiatry 3 (4): 171–99. DOI:10.3109/15622970209150621. PMID 12516310.
  35. ↑ 1 2 3 Work Group on Panic Disorder. [www.psychiatryonline.com/pracGuide/loadGuidelinePdf.aspx?file=PanicDisorder_2e_PracticeGuideline APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Panic Disorder, Second Edition] (PDF) (January 2009). Проверено 12 июля 2009. [www.webcitation.org/68Dz41zXD Архивировано из первоисточника 6 июня 2012].
  36. ↑ Barbui C, Cipriani A. [who.int/selection_medicines/committees/expert/17/application/Section24_GAD.pdf Proposal for the inclusion in the WHO Model List of Essential Medicines of a selective serotonin-reuptake inhibitor for Generalised Anxiety Disorder]. WHO Collaborating Centre for Research and Training in Mental Health (2009). Проверено 23 июня 2009. [www.webcitation.org/68Dz5Ejoc Архивировано из первоисточника 6 июня 2012].
  37. ↑ Cloos JM, Ferreira V (2009). «Current use of benzodiazepines in anxiety disorders». Current Opinion in Psychiatry 22 (1): 90–95. DOI:10.1097/YCO.0b013e32831a473d. PMID 19122540.
  38. ↑ Martin JL, Sainz-Pardo M, Furukawa TA, Martín-Sánchez E, Seoane T, Galán C (September 2007). «Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on a systematic review and meta-analysis of clinical trials». J. Psychopharmacol. (Oxford) 21 (7): 774–82. DOI:10.1177/0269881107077355. PMID 17881433.
  39. ↑ [www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG022NICEguidelineamended.pdf Clinical Guideline 22 (amended). Anxiety: management of anxiety (panic disorder, with or without agoraphobia, and generalised anxiety disorder) in adults in primary, secondary and community care] 23–25. National Institute for Health and Clinical Excellence (2007). Проверено 8 августа 2009. [www.webcitation.org/68Dz5kITo Архивировано из первоисточника 6 июня 2012].
  40. ↑ Canadian Psychiatric Association (July 2006). «[publications.cpa-apc.org/media.php?mid=440 Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders]» (PDF). Can J Psychiatry 51 (8 Suppl 2): 51S–55S. PMID 16933543. Проверено 2009-08-08.
  41. ↑ 1 2 3 4 [www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/TA077fullguidance.pdf Technology Appraisal Guidance 77. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia]. National Institute for Clinical Excellence (April 2004). Проверено 26 июля 2009. [www.webcitation.org/68Dz6CwCN Архивировано из первоисточника 6 июня 2012].
  42. ↑ 1 2 3 Ramakrishnan K, Scheid DC (August 2007). «[www.aafp.org/afp/2007/0815/p517.html Treatment options for insomnia]». American Family Physician 76 (4): 517–26. PMID 17853625.
  43. ↑ [books.google.com/?id=4Tkdm1vRFbUC Handbook of Integrative Clinical Psychology, Psychiatry, and Behavioral Medicine: Perspectives, Practices, and Research]. — Springer Publishing Company. — P. 128–30. — ISBN 0-8261-1094-0.
  44. ↑ 1 2 3 Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M. [www.ahrq.gov/clinic/epcsums/insomnsum.pdf Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Summary, Evidence Report/Technology Assessment: Number 125]. Agency for Healthcare Research and Quality (June 2005). [www.webcitation.org/68Dz6e8Tg Архивировано из первоисточника 6 июня 2012].
  45. ↑ (2004) «What's wrong with prescribing hypnotics?». Drug Ther Bull 42 (12): 89–93. DOI:10.1136/dtb.2004.421289. PMID 15587763. [www.nelm.nhs.uk/en/NeLM-Area/Evidence/Drug-Class-Focused-Reviews/Whats-wrong-with-prescribing-hypnotics/ Lay summary].
  46. ↑ Scottish Intercollegiate Guidelines Network. [sign.ac.uk/pdf/sign70.pdf Diagnosis and management of epilepsy in adults] 17–9 (2005). Проверено 5 июня 2009. [www.webcitation.org/68j1m44pQ Архивировано из первоисточника 27 июня 2012].
  47. ↑ 1 2 Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R. [www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG020fullguideline.pdf Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care]. — London: Royal College of General Practitioners, 2004. — P. 61, 64–65.
  48. ↑ 1 2 3 Shorvon SD (March 2009). «[onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x/pdf Drug treatment of epilepsy in the century of the ILAE: the second 50 years, 1959-2009]». Epilepsia 50 (Suppl 3): 93–130. DOI:10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x. PMID 19298435.
  49. ↑ Ashworth M, Gerada C (1997). «ABC of mental health. Addiction and dependence--II: Alcohol». BMJ 315 (7104): 358–60. PMID 9270461.
  50. ↑ Ebell MH (April 2006). «[www.aafp.org/afp/2006/0401/p1191.html Benzodiazepines for alcohol withdrawal]». American Family Physician 73 (7). PMID 16623205.
  51. ↑ Peppers MP (1996). «Benzodiazepines for alcohol withdrawal in the elderly and in patients with liver disease». Pharmacotherapy 16 (1): 49–57. PMID 8700792.
  52. ↑ (February 2008) «[The preoperative medication: background and specific indications for the selection of the drugs]». Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 43 (2): 134–43. DOI:10.1055/s-2008-1060547. PMID 18293248.
  53. ↑ (July 2009) «Pharmacology of commonly used analgesics and sedatives in the ICU: benzodiazepines, propofol, and opioids.». Crit Care Clin 25 (3): 431–49, vii. DOI:10.1016/j.ccc.2009.03.003. PMID 19576523.
  54. ↑ 1 2 3 4 Ashton CH (2005). «[www.benzo.org.uk/amisc/ashdiag.pdf The diagnosis and management of benzodiazepine dependence]». Curr Opin Psychiatry 18 (3): 249–55. DOI:10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. PMID 16639148.
  55. ↑ Mañon-Espaillat R, Mandel S (1999). «Diagnostic algorithms for neuromuscular diseases». Clin Podiatr Med Surg 16 (1): 67–79. PMID 9929772.
  56. ↑ (February 2008) «A practical overview of tizanidine use for spasticity secondary to multiple sclerosis, stroke, and spinal cord injury.». Curr Med Res Opin 24 (2): 425–39. DOI:10.1185/030079908X261113. PMID 18167175.
  57. ↑ [russian.rt.com/article/18168 Британский учёный разработал препарат, который вводит в состояние алкогольного опьянения без последствий для здоровья], RTД (12.11.2013, 20:04). Проверено 7 января 2016.
  58. ↑ By Rebecca Burn-Callander, and Zoe Cormier. [www.telegraph.co.uk/finance/economics/11350365/Pop-a-sober-up-pill-or-guzzle-synthetic-booze-to-avoid-hangovers.html Get drunk without a hangover on synthetic booze] (англ.) (22 Jan 2015). Проверено 7 января 2016.
  59. ↑ 1 2 The Merck Veterinary Manual / Kahn CM, Line S, Aiello SE. — 9th. — Wiley, 2005. — ISBN 978-0911910506.
  60. ↑ Frey HH (1989). «Anticonvulsant drugs used in the treatment of epilepsy». Probl Vet Med 1 (4): 558–77. PMID 2520134.
  61. ↑ Podell M (1996). «Seizures in dogs». Vet Clin North Am Small Anim Pract 26 (4): 779–809. PMID 8813750.
  62. ↑ Gross ME. Tranquilizers, α2-adrenergic agonists, and related agents // Veterinary Pharmacology and Therapeutics / Adams RH (ed.). — 8th. — Iowa State University Press, 2001. — P. 325–33. — ISBN 0-8138-1743-9.
  63. ↑ 1 2 3 4 5 Ballenger JC. Benzodiazepine receptors agonists and antagonists // Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry / Sadock VA, Sadock BJ, Kaplan HI (eds.). — 7th. — Lippincott Williams & Wilkins, 2000. — P. 2317–23. — ISBN 0-683-30128-4.
  64. ↑ 1 2 3 4 Meyler's Side Effects of Drugs: the International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions / Meyler L, Aronson JK. — 15th. — Elsevier, 2006. — P. 429–43. — ISBN 0-444-50998-4.
  65. ↑ Committee on Safety of Medicines. [www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=GET_FILE&dDocName=CON2024428&RevisionSelectionMethod=LatestReleased Benzodiazepines, dependence and withdrawal symptoms] (PDF). Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (1988). Проверено 28 мая 2009. [www.webcitation.org/68Dz73QSx Архивировано из первоисточника 6 июня 2012].
  66. ↑ 1 2 3 4 Moody D. Drug interactions with benzodiazepines // Handbook of Drug Interactions: a Clinical and Forensic Guide / Raymon LP, Mozayani A (eds.). — Humana, 2004. — P. 3–88. — ISBN 1-58829-211-8.
  67. ↑ Roach SS, Ford SM. Sedatives and hypnotics // Introductory Clinical Pharmacology. — 8th. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — P. 236. — ISBN 978-0-7817-7595-3.
  68. ↑ 1 2 American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins—Obstetrics (April 2008). «ACOG Practice Bulletin no. 92: Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation». Obstet Gynecol 111 (4): 1001–20. DOI:10.1097/AOG.0b013e31816fd910. PMID 18378767. Проверено 2009-06-14. [www.guideline.gov/content.aspx?id=12490 Lay summary].
  69. ↑ Dolovich LR, Addis A, Vaillancourt JM, Power JD, Koren G, Einarson TR (September 1998). «[www.bmj.com/content/317/7162/839.full.pdf Benzodiazepine use in pregnancy and major malformations or oral cleft: meta-analysis of cohort and case-control studies]». BMJ 317 (7162): 839–43. PMID 9748174.
  70. ↑ American Academy of Pediatrics Committee on Drugs (1998). «[pediatrics.aappublications.org/cgi/reprint/101/6/1079.pdf Neonatal drug withdrawal]». Pediatrics 101 (6): 1079–88. PMID 9614425.
  71. ↑ Iqbal MM, Sobhan T, Ryals T (2002). «[ps.psychiatryonline.org/cgi/reprint/53/1/39.pdf Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate and the nursing infant]». Psychiatr Serv 53 (1): 39–49. DOI:10.1176/appi.ps.53.1.39. PMID 11773648.
  72. ↑ 1 2 Гельдер М., Гэт Д., Мейо Р. Оксфордское руководство по психиатрии: Пер. с англ. — Киев: Сфера, 1999. — Т. 2. — 436 с. — 1000 экз. — ISBN 966-7267-76-8.
  73. ↑ Tariq SH, Pulisetty S (2008). «Pharmacotherapy for insomnia». Clin Geriatr Med 24 (1): 93–105, vii. DOI:10.1016/j.cger.2007.08.009. PMID 18035234.
  74. ↑ Bain KT (2006). «Management of chronic insomnia in elderly persons». Am J Geriatr Pharmacother 4 (2): 168–92. DOI:10.1016/j.amjopharm.2006.06.006. PMID 16860264.
  75. ↑ Allain H, Bentué-Ferrer D, Polard E, Akwa Y, Patat A (2005). «Postural instability and consequent falls and hip fractures associated with use of hypnotics in the elderly: a comparative review». Drugs Aging 22 (9): 749–65. DOI:10.2165/00002512-200522090-00004. PMID 16156679.
  76. ↑ Bogunovic OJ, Greenfield SF (2004). «[psychservices.psychiatryonline.org/cgi/reprint/55/3/233.pdf Practical geriatrics: Use of benzodiazepines among elderly patients]». Psychiatr Serv 55 (3): 233–5. DOI:10.1176/appi.ps.55.3.233. PMID 15001721.
  77. ↑ 1 2 [books.google.com/?id=A38nZY3vp2wC Prescribing for Elderly Patients]. — Wiley. — P. 47–48. — ISBN 0-470-02428-3.
  78. ↑ [books.google.com/?id=iyZfvfo-M2wC&pg=PA260 Office care geriatrics]. — Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins, 2006. — P. 260–262. — ISBN 0-7817-6196-4.
  79. ↑ Snowden M, Sato K, Roy-Byrne P (2003). «Assessment and treatment of nursing home residents with depression or behavioral symptoms associated with dementia: a review of the literature». J Am Geriatr Soc 51 (9): 1305–17. DOI:10.1046/j.1532-5415.2003.51417.x. PMID 12919245.
  80. ↑ Wang PS, Brookhart MA, Setoguchi S, Patrick AR, Schneeweiss S (2006). «Psychotropic medication use for behavioral symptoms of dementia». Curr Neurol Neurosci Rep 6 (6): 490–5. DOI:10.1007/s11910-006-0051-6. PMID 17074284.
  81. ↑ 1 2 Longo LP, Johnson B (April 2000). «[www.aafp.org/afp/20000401/2121.html Addiction: Part I. Benzodiazepines--side effects, abuse risk and alternatives]». American Family Physician 61 (7): 2121–8. PMID 10779253.
  82. ↑ Hulse GK, Lautenschlager NT, Tait RJ, Almeida OP (2005). «Dementia associated with alcohol and other drug use». Int Psychogeriatr 17 (Suppl 1): S109–27. DOI:10.1017/S1041610205001985. PMID 16240487.
  83. ↑ 1 2 Tasman A, Lieberman JA. Handbook of Psychiatric Drugs. — Wiley, 2006. — P. 151. — ISBN 0-470-02821-1.
  84. ↑ Stone KL, Ensrud KE, Ancoli-Israel S (September 2008). «Sleep, insomnia and falls in elderly patients». Sleep Med. 9 Suppl 1: S18–22. DOI:10.1016/S1389-9457(08)70012-1. PMID 18929314.
  85. ↑ [www.sleepnet.ru/vracham/library/bessonnitsa-v-praktike-terapevta/ Р.В. Бузунов. Бессонница в практике терапевта]
  86. ↑ Rapoport MJ, Lanctôt KL, Streiner DL (2009). «Benzodiazepine use and driving: a meta-analysis». J Clin Psychiatry 70 (5): 663–73. DOI:10.4088/JCP.08m04325. PMID 19389334.
  87. ↑ Orriols L, Salmi LR, Philip P (2009). «The impact of medicinal drugs on traffic safety: a systematic review of epidemiological studies». Pharmacoepidemiol Drug Saf 18 (8): 647–58. DOI:10.1002/pds.1763. PMID 19418468.
  88. ↑ 1 2 3 Городничев А.В. Место бензодиазепиновых транквилизаторов в современной терапии тревожных расстройств // Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина — клинической практике) / Под ред. С.Н. Мосолова. — Москва : Издательство «Социально-политическая мысль», 2012. — С. 759—772. — 1080 с. — 1000 экз. — ISBN 978-5-91579-075-8.</span>
  89. ↑ 1 2 Виттхен Г.-У. Энциклопедия психического здоровья / Пер. с нем. И.Я. Сапожниковой, Э.Л. Гушанского. — Москва: Алетейа, 2006. — 552 с. — (Гуманистическая психиатрия). — ISBN 5-89321-124-3.
  90. ↑ Яничак Ф. Дж., Дэвис Дж. М., Прескорн Ш. Х., Айд Ф. Дж. мл. Принципы и практика психофармакотерапии. — 3-е. — М., 1999. — 728 с. — ISBN 966-521-031-9.
  91. ↑ (August 2008) «Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics». Acta Neurol Scand 118 (2): 69–86. DOI:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x. PMID 18384456.
  92. ↑ Saïas T, Gallarda T (2008). «[Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review]» (French). Encephale 34 (4): 330–6. DOI:10.1016/j.encep.2007.05.005. PMID 18922233.
  93. ↑ 1 2 Paton C (2002). «[pb.rcpsych.org/cgi/reprint/26/12/460.pdf Benzodiazepines and disinhibition: a review]». Psychiatr Bull R Coll Psychiatr 26 (12): 460–2. DOI:10.1192/pb.26.12.460.
  94. ↑ Bond AJ (1998). «Drug-induced behavioural disinhibition: incidence, mechanisms and therapeutic implications». CNS Drugs 9 (1): 41–57. DOI:10.2165/00023210-199809010-00005.
  95. ↑ Drummer OH (2002). «Benzodiazepines—effects on human performance and behavior». Forensic Sci Rev 14 (1–2): 1–14. Проверено 2009-05-27.
  96. ↑ Ashton H. Drug dependency: benzodiazepines // Cambridge Handbook of Psychology, Health and Medicine / Ayers S, Baum A, McManus C, Newman S (eds.). — 2nd. — Cambridge University Press, 2007. — P. 675–8. — ISBN 978-0521879972.
  97. ↑ Barker MJ, Greenwood KM, Jackson M, Crowe SF (2004). «Cognitive effects of long-term benzodiazepine use: a meta-analysis». CNS Drugs 18 (1): 37–48. DOI:10.2165/00023210-200418010-00004. PMID 14731058.
  98. ↑ 1 2 Stewart SA (2005). «[psychiatrist.com/supplenet/v66s02/v66s0202.pdf The effects of benzodiazepines on cognition]». J Clin Psychiatry 66 (Suppl 2): 9–13. PMID 15762814.
  99. ↑ Ashton H. Benzodiazepine dependence // Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A Clinical Guide / Haddad P, Dursun S, Deakin B (eds.). — Oxford University Press, 2004. — P. 239–60. — ISBN 978-0198527480.
  100. ↑ Hammersley D, Beeley L. The effects of medication on counselling // [books.google.com/?id=wnIBEQKQi7IC Counselling: The BACP Counselling Reader] / Palmer S, Dainow S, Milner P (eds.). — Sage, 1996. — Vol. 1. — P. 211–4. — ISBN 978-0803974777.
  101. ↑ Nardi AE, Perna G (May 2006). «Clonazepam in the treatment of psychiatric disorders: an update». Int Clin Psychopharmacol 21 (3): 131–42. DOI:10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6. PMID 16528135.
  102. ↑ Perugi G, Frare F, Toni C (2007). «Diagnosis and treatment of agoraphobia with panic disorder». CNS Drugs 21 (9): 741–64. DOI:10.2165/00023210-200721090-00004. PMID 17696574.
  103. ↑ Otto MW, Bruce SE, Deckersbach T (2005). «[psychiatrist.com/supplenet/v66s02/v66s0206.pdf Benzodiazepine use, cognitive impairment, and cognitive-behavioral therapy for anxiety disorders: issues in the treatment of a patient in need]». J Clin Psychiatry 66 (Suppl 2): 34–8. PMID 15762818.
  104. ↑ 1 2 3 Chouinard G (2004). «[psychiatrist.com/supplenet/v65s05/v65s0502.pdf Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound]». J Clin Psychiatry 65 (Suppl 5): 7–12. PMID 15078112.
  105. ↑ Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 10. Пер. с англ. / Под ред. Б. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера, Р. Г. Петерсдорфа и др. — Москва: Медицина, 1997. — 496 с. — ISBN 5-225-00640-Х, 0-07-100134-4.
  106. ↑ 1 2 Клиническая психиатрия: [Учеб. пособие]: Пер. с англ., перераб. и доп. / Х.И. Каплан, Б.Дж. Садок; Ред. и авт. доп. Ю.А. Александровский, А.С. Аведисова, Л.М. Барденштейн и др.; Гл. ред.: Т.Б. Дмитриева. — Москва : ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. — 505 с. — ISBN 5-88816-010-5. Оригинал: Pocket Handbook of Clinical Psychiatry / Harold I Kaplan, Benjamin J Sadock. — Baltimore: Williams & Wilkins. — ISBN 0-683-04583-0.</span>
  107. ↑ Harrison PC, Gelder MG, Cowen P. The misuse of alcohol and drugs // Shorter Oxford Textbook of Psychiatry. — 5th. — Oxford University Press, 2006. — P. 461–2. — ISBN 0-19-856667-0.
  108. ↑ 1 2 Lader M, Tylee A, Donoghue J (2009). «Withdrawing benzodiazepines in primary care». CNS Drugs 23 (1): 19–34. DOI:10.2165/0023210-200923010-00002. PMID 19062773.
  109. ↑ Longmore M, Scally P, Collier J. Chapter 4 // Oxford Handbook of Clinical Specialties. — 6th. — Oxford University Press, 2003. — P. 366. — ISBN 0-19-852518-4.
  110. ↑ Ashton CH (1991). «[benzo.org.uk/ashpws.htm Protracted withdrawal syndromes from benzodiazepines]». J Subst Abuse Treat 8 (1–2): 19–28. DOI:10.1016/0740-5472(91)90023-4. PMID 1675688.
  111. ↑ Lal R, Gupta S, Rao R, Kattimani S. [www.whoindia.org/LinkFiles/Mental_Health_&_substance_Abuse_Emergency_management_of_Substance_Overdose_and_Withdrawal-Manual_For_Nursing_Personnel.pdf Emergency management of substance overdose and withdrawal] // [www.whoindia.org/en/Section20/Section22_1674.htm Substance Use Disorder]. — World Health Organization (WHO), 2007. — P. 82.
  112. ↑ Alphabetical presentation of drugs // [books.google.com/?id=ihxyHbnj3qYC Desk Reference for Clinical Pharmacology]. — 2nd. — USA: CRC Press. — P. 512. — ISBN 978-1420047431.
  113. ↑ 1 2 Norman TR, Ellen SR, Burrows GD (1997). «[www.mja.com.au/public/mentalhealth/course/06norman.pdf Benzodiazepines in anxiety disorders: managing therapeutics and dependence]». Med J Aust 167 (9): 490–5. PMID 9397065.
  114. ↑ Gaudreault P, Guay J, Thivierge RL, Verdy I (1991). «Benzodiazepine poisoning. Clinical and pharmacological considerations and treatment». Drug Saf 6 (4): 247–65. DOI:10.2165/00002018-199106040-00003. PMID 1888441.
  115. ↑ Charlson F, Degenhardt L, McLaren J, Hall W, Lynskey M (2009). «A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality». Pharmacoepidemiol Drug Saf 18 (2): 93–103. DOI:10.1002/pds.1694. PMID 19125401.
  116. ↑ White JM, Irvine RJ (1999). «Mechanisms of fatal opioid overdose». Addiction 94 (7): 961–72. DOI:10.1046/j.1360-0443.1999.9479612.x. PMID 10707430.
  117. ↑ Robin Mantooth. [emedicine.medscape.com/article/813255-overview Toxicity, benzodiazepine]. eMedicine (28 January 2010). Проверено 2 октября 2010. [www.webcitation.org/68Dz7cCnt Архивировано из первоисточника 6 июня 2012].
  118. ↑ 1 2 Ramrakha P, Moore K. Chapter 14: Drug overdoses // Oxford Handbook of Acute Medicine. — 2nd. — Oxford University Press, 2004. — P. 791–838 (798). — ISBN 0198520727.
  119. ↑ Klein-Schwartz W, Oderda GM (1991). «Poisoning in the elderly. Epidemiological, clinical and management considerations». Drugs Aging 1 (1): 67–89. DOI:10.2165/00002512-199101010-00008. PMID 1794007.
  120. ↑ Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM, O'Connell DL. (1995). «Relative toxicity of benzodiazepines in overdose». BMJ 310 (28): 219–221. PMID 7866122.
  121. ↑ Serfaty M, Masterton G. (1994). «Fatal poisonings attributed to benzodiazepines in Britain during the 1980s». British Journal of Psychiatry 164 (1): 128–9. PMID 8104653.
  122. ↑ Fraser AD (1998). «Use and abuse of the benzodiazepines». Ther Drug Monit 20 (5): 481–9. DOI:10.1097/00007691-199810000-00007. PMID 9780123.
  123. ↑ Seger DL (2004). «Flumazenil—treatment or toxin». J Toxicol Clin Toxicol 42 (2): 209–16. DOI:10.1081/CLT-120030946. PMID 15214628.
  124. ↑ (1992) «Treatment of benzodiazepine overdose with flumazenil. The flumazenil in benzodiazepine intoxication multicenter study group». Clin Ther 14 (6): 978–95. PMID 1286503.
  125. ↑ Spivey WH (1992). «Flumazenil and seizures: analysis of 43 cases». Clin Ther 14 (2): 292–305. PMID 1611650.
  126. ↑ Goldfrank LR. Goldfrank's Toxicologic Emergencies. — McGraw-Hill, 2002. — ISBN 0-07-136001-8.

    127. </ol>

Отрывок, характеризующий Бензодиазепины

– Я от него получила письмо, – отвечала княжна Марья.
Он с удивлением и робостью смотрел на нее.
– Где же он?
– Он в армии, mon pere, в Смоленске.
Он долго молчал, закрыв глаза; потом утвердительно, как бы в ответ на свои сомнения и в подтверждение того, что он теперь все понял и вспомнил, кивнул головой и открыл глаза.
– Да, – сказал он явственно и тихо. – Погибла Россия! Погубили! – И он опять зарыдал, и слезы потекли у него из глаз. Княжна Марья не могла более удерживаться и плакала тоже, глядя на его лицо.
Он опять закрыл глаза. Рыдания его прекратились. Он сделал знак рукой к глазам; и Тихон, поняв его, отер ему слезы.
Потом он открыл глаза и сказал что то, чего долго никто не мог понять и, наконец, понял и передал один Тихон. Княжна Марья отыскивала смысл его слов в том настроении, в котором он говорил за минуту перед этим. То она думала, что он говорит о России, то о князе Андрее, то о ней, о внуке, то о своей смерти. И от этого она не могла угадать его слов.
– Надень твое белое платье, я люблю его, – говорил он.
Поняв эти слова, княжна Марья зарыдала еще громче, и доктор, взяв ее под руку, вывел ее из комнаты на террасу, уговаривая ее успокоиться и заняться приготовлениями к отъезду. После того как княжна Марья вышла от князя, он опять заговорил о сыне, о войне, о государе, задергал сердито бровями, стал возвышать хриплый голос, и с ним сделался второй и последний удар.
Княжна Марья остановилась на террасе. День разгулялся, было солнечно и жарко. Она не могла ничего понимать, ни о чем думать и ничего чувствовать, кроме своей страстной любви к отцу, любви, которой, ей казалось, она не знала до этой минуты. Она выбежала в сад и, рыдая, побежала вниз к пруду по молодым, засаженным князем Андреем, липовым дорожкам.
– Да… я… я… я. Я желала его смерти. Да, я желала, чтобы скорее кончилось… Я хотела успокоиться… А что ж будет со мной? На что мне спокойствие, когда его не будет, – бормотала вслух княжна Марья, быстрыми шагами ходя по саду и руками давя грудь, из которой судорожно вырывались рыдания. Обойдя по саду круг, который привел ее опять к дому, она увидала идущих к ней навстречу m lle Bourienne (которая оставалась в Богучарове и не хотела оттуда уехать) и незнакомого мужчину. Это был предводитель уезда, сам приехавший к княжне с тем, чтобы представить ей всю необходимость скорого отъезда. Княжна Марья слушала и не понимала его; она ввела его в дом, предложила ему завтракать и села с ним. Потом, извинившись перед предводителем, она подошла к двери старого князя. Доктор с встревоженным лицом вышел к ней и сказал, что нельзя.
– Идите, княжна, идите, идите!
Княжна Марья пошла опять в сад и под горой у пруда, в том месте, где никто не мог видеть, села на траву. Она не знала, как долго она пробыла там. Чьи то бегущие женские шаги по дорожке заставили ее очнуться. Она поднялась и увидала, что Дуняша, ее горничная, очевидно, бежавшая за нею, вдруг, как бы испугавшись вида своей барышни, остановилась.
– Пожалуйте, княжна… князь… – сказала Дуняша сорвавшимся голосом.
– Сейчас, иду, иду, – поспешно заговорила княжна, не давая времени Дуняше договорить ей то, что она имела сказать, и, стараясь не видеть Дуняши, побежала к дому.
– Княжна, воля божья совершается, вы должны быть на все готовы, – сказал предводитель, встречая ее у входной двери.
– Оставьте меня. Это неправда! – злобно крикнула она на него. Доктор хотел остановить ее. Она оттолкнула его и подбежала к двери. «И к чему эти люди с испуганными лицами останавливают меня? Мне никого не нужно! И что они тут делают? – Она отворила дверь, и яркий дневной свет в этой прежде полутемной комнате ужаснул ее. В комнате были женщины и няня. Они все отстранились от кровати, давая ей дорогу. Он лежал все так же на кровати; но строгий вид его спокойного лица остановил княжну Марью на пороге комнаты.
«Нет, он не умер, это не может быть! – сказала себе княжна Марья, подошла к нему и, преодолевая ужас, охвативший ее, прижала к щеке его свои губы. Но она тотчас же отстранилась от него. Мгновенно вся сила нежности к нему, которую она чувствовала в себе, исчезла и заменилась чувством ужаса к тому, что было перед нею. «Нет, нет его больше! Его нет, а есть тут же, на том же месте, где был он, что то чуждое и враждебное, какая то страшная, ужасающая и отталкивающая тайна… – И, закрыв лицо руками, княжна Марья упала на руки доктора, поддержавшего ее.
В присутствии Тихона и доктора женщины обмыли то, что был он, повязали платком голову, чтобы не закостенел открытый рот, и связали другим платком расходившиеся ноги. Потом они одели в мундир с орденами и положили на стол маленькое ссохшееся тело. Бог знает, кто и когда позаботился об этом, но все сделалось как бы само собой. К ночи кругом гроба горели свечи, на гробу был покров, на полу был посыпан можжевельник, под мертвую ссохшуюся голову была положена печатная молитва, а в углу сидел дьячок, читая псалтырь.
Как лошади шарахаются, толпятся и фыркают над мертвой лошадью, так в гостиной вокруг гроба толпился народ чужой и свой – предводитель, и староста, и бабы, и все с остановившимися испуганными глазами, крестились и кланялись, и целовали холодную и закоченевшую руку старого князя.


Богучарово было всегда, до поселения в нем князя Андрея, заглазное именье, и мужики богучаровские имели совсем другой характер от лысогорских. Они отличались от них и говором, и одеждой, и нравами. Они назывались степными. Старый князь хвалил их за их сносливость в работе, когда они приезжали подсоблять уборке в Лысых Горах или копать пруды и канавы, но не любил их за их дикость.
Последнее пребывание в Богучарове князя Андрея, с его нововведениями – больницами, школами и облегчением оброка, – не смягчило их нравов, а, напротив, усилило в них те черты характера, которые старый князь называл дикостью. Между ними всегда ходили какие нибудь неясные толки, то о перечислении их всех в казаки, то о новой вере, в которую их обратят, то о царских листах каких то, то о присяге Павлу Петровичу в 1797 году (про которую говорили, что тогда еще воля выходила, да господа отняли), то об имеющем через семь лет воцариться Петре Феодоровиче, при котором все будет вольно и так будет просто, что ничего не будет. Слухи о войне в Бонапарте и его нашествии соединились для них с такими же неясными представлениями об антихристе, конце света и чистой воле.
В окрестности Богучарова были всё большие села, казенные и оброчные помещичьи. Живущих в этой местности помещиков было очень мало; очень мало было также дворовых и грамотных, и в жизни крестьян этой местности были заметнее и сильнее, чем в других, те таинственные струи народной русской жизни, причины и значение которых бывают необъяснимы для современников. Одно из таких явлений было проявившееся лет двадцать тому назад движение между крестьянами этой местности к переселению на какие то теплые реки. Сотни крестьян, в том числе и богучаровские, стали вдруг распродавать свой скот и уезжать с семействами куда то на юго восток. Как птицы летят куда то за моря, стремились эти люди с женами и детьми туда, на юго восток, где никто из них не был. Они поднимались караванами, поодиночке выкупались, бежали, и ехали, и шли туда, на теплые реки. Многие были наказаны, сосланы в Сибирь, многие с холода и голода умерли по дороге, многие вернулись сами, и движение затихло само собой так же, как оно и началось без очевидной причины. Но подводные струи не переставали течь в этом народе и собирались для какой то новой силы, имеющей проявиться так же странно, неожиданно и вместе с тем просто, естественно и сильно. Теперь, в 1812 м году, для человека, близко жившего с народом, заметно было, что эти подводные струи производили сильную работу и были близки к проявлению.
Алпатыч, приехав в Богучарово несколько времени перед кончиной старого князя, заметил, что между народом происходило волнение и что, противно тому, что происходило в полосе Лысых Гор на шестидесятиверстном радиусе, где все крестьяне уходили (предоставляя казакам разорять свои деревни), в полосе степной, в богучаровской, крестьяне, как слышно было, имели сношения с французами, получали какие то бумаги, ходившие между ними, и оставались на местах. Он знал через преданных ему дворовых людей, что ездивший на днях с казенной подводой мужик Карп, имевший большое влияние на мир, возвратился с известием, что казаки разоряют деревни, из которых выходят жители, но что французы их не трогают. Он знал, что другой мужик вчера привез даже из села Вислоухова – где стояли французы – бумагу от генерала французского, в которой жителям объявлялось, что им не будет сделано никакого вреда и за все, что у них возьмут, заплатят, если они останутся. В доказательство того мужик привез из Вислоухова сто рублей ассигнациями (он не знал, что они были фальшивые), выданные ему вперед за сено.
Наконец, важнее всего, Алпатыч знал, что в тот самый день, как он приказал старосте собрать подводы для вывоза обоза княжны из Богучарова, поутру была на деревне сходка, на которой положено было не вывозиться и ждать. А между тем время не терпело. Предводитель, в день смерти князя, 15 го августа, настаивал у княжны Марьи на том, чтобы она уехала в тот же день, так как становилось опасно. Он говорил, что после 16 го он не отвечает ни за что. В день же смерти князя он уехал вечером, но обещал приехать на похороны на другой день. Но на другой день он не мог приехать, так как, по полученным им самим известиям, французы неожиданно подвинулись, и он только успел увезти из своего имения свое семейство и все ценное.
Лет тридцать Богучаровым управлял староста Дрон, которого старый князь звал Дронушкой.
Дрон был один из тех крепких физически и нравственно мужиков, которые, как только войдут в года, обрастут бородой, так, не изменяясь, живут до шестидесяти – семидесяти лет, без одного седого волоса или недостатка зуба, такие же прямые и сильные в шестьдесят лет, как и в тридцать.
Дрон, вскоре после переселения на теплые реки, в котором он участвовал, как и другие, был сделан старостой бурмистром в Богучарове и с тех пор двадцать три года безупречно пробыл в этой должности. Мужики боялись его больше, чем барина. Господа, и старый князь, и молодой, и управляющий, уважали его и в шутку называли министром. Во все время своей службы Дрон нн разу не был ни пьян, ни болен; никогда, ни после бессонных ночей, ни после каких бы то ни было трудов, не выказывал ни малейшей усталости и, не зная грамоте, никогда не забывал ни одного счета денег и пудов муки по огромным обозам, которые он продавал, и ни одной копны ужи на хлеба на каждой десятине богучаровских полей.
Этого то Дрона Алпатыч, приехавший из разоренных Лысых Гор, призвал к себе в день похорон князя и приказал ему приготовить двенадцать лошадей под экипажи княжны и восемнадцать подвод под обоз, который должен был быть поднят из Богучарова. Хотя мужики и были оброчные, исполнение приказания этого не могло встретить затруднения, по мнению Алпатыча, так как в Богучарове было двести тридцать тягол и мужики были зажиточные. Но староста Дрон, выслушав приказание, молча опустил глаза. Алпатыч назвал ему мужиков, которых он знал и с которых он приказывал взять подводы.
Дрон отвечал, что лошади у этих мужиков в извозе. Алпатыч назвал других мужиков, и у тех лошадей не было, по словам Дрона, одни были под казенными подводами, другие бессильны, у третьих подохли лошади от бескормицы. Лошадей, по мнению Дрона, нельзя было собрать не только под обоз, но и под экипажи.
Алпатыч внимательно посмотрел на Дрона и нахмурился. Как Дрон был образцовым старостой мужиком, так и Алпатыч недаром управлял двадцать лет имениями князя и был образцовым управляющим. Он в высшей степени способен был понимать чутьем потребности и инстинкты народа, с которым имел дело, и потому он был превосходным управляющим. Взглянув на Дрона, он тотчас понял, что ответы Дрона не были выражением мысли Дрона, но выражением того общего настроения богучаровского мира, которым староста уже был захвачен. Но вместе с тем он знал, что нажившийся и ненавидимый миром Дрон должен был колебаться между двумя лагерями – господским и крестьянским. Это колебание он заметил в его взгляде, и потому Алпатыч, нахмурившись, придвинулся к Дрону.
– Ты, Дронушка, слушай! – сказал он. – Ты мне пустого не говори. Его сиятельство князь Андрей Николаич сами мне приказали, чтобы весь народ отправить и с неприятелем не оставаться, и царский на то приказ есть. А кто останется, тот царю изменник. Слышишь?
– Слушаю, – отвечал Дрон, не поднимая глаз.
Алпатыч не удовлетворился этим ответом.
– Эй, Дрон, худо будет! – сказал Алпатыч, покачав головой.
– Власть ваша! – сказал Дрон печально.
– Эй, Дрон, оставь! – повторил Алпатыч, вынимая руку из за пазухи и торжественным жестом указывая ею на пол под ноги Дрона. – Я не то, что тебя насквозь, я под тобой на три аршина все насквозь вижу, – сказал он, вглядываясь в пол под ноги Дрона.
Дрон смутился, бегло взглянул на Алпатыча и опять опустил глаза.
– Ты вздор то оставь и народу скажи, чтобы собирались из домов идти в Москву и готовили подводы завтра к утру под княжнин обоз, да сам на сходку не ходи. Слышишь?
Дрон вдруг упал в ноги.
– Яков Алпатыч, уволь! Возьми от меня ключи, уволь ради Христа.
– Оставь! – сказал Алпатыч строго. – Под тобой насквозь на три аршина вижу, – повторил он, зная, что его мастерство ходить за пчелами, знание того, когда сеять овес, и то, что он двадцать лет умел угодить старому князю, давно приобрели ему славу колдуна и что способность видеть на три аршина под человеком приписывается колдунам.
Дрон встал и хотел что то сказать, но Алпатыч перебил его:
– Что вы это вздумали? А?.. Что ж вы думаете? А?
– Что мне с народом делать? – сказал Дрон. – Взбуровило совсем. Я и то им говорю…
– То то говорю, – сказал Алпатыч. – Пьют? – коротко спросил он.
– Весь взбуровился, Яков Алпатыч: другую бочку привезли.
– Так ты слушай. Я к исправнику поеду, а ты народу повести, и чтоб они это бросили, и чтоб подводы были.
– Слушаю, – отвечал Дрон.
Больше Яков Алпатыч не настаивал. Он долго управлял народом и знал, что главное средство для того, чтобы люди повиновались, состоит в том, чтобы не показывать им сомнения в том, что они могут не повиноваться. Добившись от Дрона покорного «слушаю с», Яков Алпатыч удовлетворился этим, хотя он не только сомневался, но почти был уверен в том, что подводы без помощи воинской команды не будут доставлены.
И действительно, к вечеру подводы не были собраны. На деревне у кабака была опять сходка, и на сходке положено было угнать лошадей в лес и не выдавать подвод. Ничего не говоря об этом княжне, Алпатыч велел сложить с пришедших из Лысых Гор свою собственную кладь и приготовить этих лошадей под кареты княжны, а сам поехал к начальству.

Х
После похорон отца княжна Марья заперлась в своей комнате и никого не впускала к себе. К двери подошла девушка сказать, что Алпатыч пришел спросить приказания об отъезде. (Это было еще до разговора Алпатыча с Дроном.) Княжна Марья приподнялась с дивана, на котором она лежала, и сквозь затворенную дверь проговорила, что она никуда и никогда не поедет и просит, чтобы ее оставили в покое.
Окна комнаты, в которой лежала княжна Марья, были на запад. Она лежала на диване лицом к стене и, перебирая пальцами пуговицы на кожаной подушке, видела только эту подушку, и неясные мысли ее были сосредоточены на одном: она думала о невозвратимости смерти и о той своей душевной мерзости, которой она не знала до сих пор и которая выказалась во время болезни ее отца. Она хотела, но не смела молиться, не смела в том душевном состоянии, в котором она находилась, обращаться к богу. Она долго лежала в этом положении.
Солнце зашло на другую сторону дома и косыми вечерними лучами в открытые окна осветило комнату и часть сафьянной подушки, на которую смотрела княжна Марья. Ход мыслей ее вдруг приостановился. Она бессознательно приподнялась, оправила волоса, встала и подошла к окну, невольно вдыхая в себя прохладу ясного, но ветреного вечера.
«Да, теперь тебе удобно любоваться вечером! Его уж нет, и никто тебе не помешает», – сказала она себе, и, опустившись на стул, она упала головой на подоконник.
Кто то нежным и тихим голосом назвал ее со стороны сада и поцеловал в голову. Она оглянулась. Это была m lle Bourienne, в черном платье и плерезах. Она тихо подошла к княжне Марье, со вздохом поцеловала ее и тотчас же заплакала. Княжна Марья оглянулась на нее. Все прежние столкновения с нею, ревность к ней, вспомнились княжне Марье; вспомнилось и то, как он последнее время изменился к m lle Bourienne, не мог ее видеть, и, стало быть, как несправедливы были те упреки, которые княжна Марья в душе своей делала ей. «Да и мне ли, мне ли, желавшей его смерти, осуждать кого нибудь! – подумала она.
Княжне Марье живо представилось положение m lle Bourienne, в последнее время отдаленной от ее общества, но вместе с тем зависящей от нее и живущей в чужом доме. И ей стало жалко ее. Она кротко вопросительно посмотрела на нее и протянула ей руку. M lle Bourienne тотчас заплакала, стала целовать ее руку и говорить о горе, постигшем княжну, делая себя участницей этого горя. Она говорила о том, что единственное утешение в ее горе есть то, что княжна позволила ей разделить его с нею. Она говорила, что все бывшие недоразумения должны уничтожиться перед великим горем, что она чувствует себя чистой перед всеми и что он оттуда видит ее любовь и благодарность. Княжна слушала ее, не понимая ее слов, но изредка взглядывая на нее и вслушиваясь в звуки ее голоса.
– Ваше положение вдвойне ужасно, милая княжна, – помолчав немного, сказала m lle Bourienne. – Я понимаю, что вы не могли и не можете думать о себе; но я моей любовью к вам обязана это сделать… Алпатыч был у вас? Говорил он с вами об отъезде? – спросила она.
Княжна Марья не отвечала. Она не понимала, куда и кто должен был ехать. «Разве можно было что нибудь предпринимать теперь, думать о чем нибудь? Разве не все равно? Она не отвечала.
– Вы знаете ли, chere Marie, – сказала m lle Bourienne, – знаете ли, что мы в опасности, что мы окружены французами; ехать теперь опасно. Ежели мы поедем, мы почти наверное попадем в плен, и бог знает…
Княжна Марья смотрела на свою подругу, не понимая того, что она говорила.
– Ах, ежели бы кто нибудь знал, как мне все все равно теперь, – сказала она. – Разумеется, я ни за что не желала бы уехать от него… Алпатыч мне говорил что то об отъезде… Поговорите с ним, я ничего, ничего не могу и не хочу…
– Я говорила с ним. Он надеется, что мы успеем уехать завтра; но я думаю, что теперь лучше бы было остаться здесь, – сказала m lle Bourienne. – Потому что, согласитесь, chere Marie, попасть в руки солдат или бунтующих мужиков на дороге – было бы ужасно. – M lle Bourienne достала из ридикюля объявление на нерусской необыкновенной бумаге французского генерала Рамо о том, чтобы жители не покидали своих домов, что им оказано будет должное покровительство французскими властями, и подала ее княжне.
– Я думаю, что лучше обратиться к этому генералу, – сказала m lle Bourienne, – и я уверена, что вам будет оказано должное уважение.
Княжна Марья читала бумагу, и сухие рыдания задергали ее лицо.
– Через кого вы получили это? – сказала она.
– Вероятно, узнали, что я француженка по имени, – краснея, сказала m lle Bourienne.
Княжна Марья с бумагой в руке встала от окна и с бледным лицом вышла из комнаты и пошла в бывший кабинет князя Андрея.
– Дуняша, позовите ко мне Алпатыча, Дронушку, кого нибудь, – сказала княжна Марья, – и скажите Амалье Карловне, чтобы она не входила ко мне, – прибавила она, услыхав голос m lle Bourienne. – Поскорее ехать! Ехать скорее! – говорила княжна Марья, ужасаясь мысли о том, что она могла остаться во власти французов.
«Чтобы князь Андрей знал, что она во власти французов! Чтоб она, дочь князя Николая Андреича Болконского, просила господина генерала Рамо оказать ей покровительство и пользовалась его благодеяниями! – Эта мысль приводила ее в ужас, заставляла ее содрогаться, краснеть и чувствовать еще не испытанные ею припадки злобы и гордости. Все, что только было тяжелого и, главное, оскорбительного в ее положении, живо представлялось ей. «Они, французы, поселятся в этом доме; господин генерал Рамо займет кабинет князя Андрея; будет для забавы перебирать и читать его письма и бумаги. M lle Bourienne lui fera les honneurs de Богучарово. [Мадемуазель Бурьен будет принимать его с почестями в Богучарове.] Мне дадут комнатку из милости; солдаты разорят свежую могилу отца, чтобы снять с него кресты и звезды; они мне будут рассказывать о победах над русскими, будут притворно выражать сочувствие моему горю… – думала княжна Марья не своими мыслями, но чувствуя себя обязанной думать за себя мыслями своего отца и брата. Для нее лично было все равно, где бы ни оставаться и что бы с ней ни было; но она чувствовала себя вместе с тем представительницей своего покойного отца и князя Андрея. Она невольно думала их мыслями и чувствовала их чувствами. Что бы они сказали, что бы они сделали теперь, то самое она чувствовала необходимым сделать. Она пошла в кабинет князя Андрея и, стараясь проникнуться его мыслями, обдумывала свое положение.
Требования жизни, которые она считала уничтоженными со смертью отца, вдруг с новой, еще неизвестной силой возникли перед княжной Марьей и охватили ее. Взволнованная, красная, она ходила по комнате, требуя к себе то Алпатыча, то Михаила Ивановича, то Тихона, то Дрона. Дуняша, няня и все девушки ничего не могли сказать о том, в какой мере справедливо было то, что объявила m lle Bourienne. Алпатыча не было дома: он уехал к начальству. Призванный Михаил Иваныч, архитектор, явившийся к княжне Марье с заспанными глазами, ничего не мог сказать ей. Он точно с той же улыбкой согласия, с которой он привык в продолжение пятнадцати лет отвечать, не выражая своего мнения, на обращения старого князя, отвечал на вопросы княжны Марьи, так что ничего определенного нельзя было вывести из его ответов. Призванный старый камердинер Тихон, с опавшим и осунувшимся лицом, носившим на себе отпечаток неизлечимого горя, отвечал «слушаю с» на все вопросы княжны Марьи и едва удерживался от рыданий, глядя на нее.
Наконец вошел в комнату староста Дрон и, низко поклонившись княжне, остановился у притолоки.
Княжна Марья прошлась по комнате и остановилась против него.
– Дронушка, – сказала княжна Марья, видевшая в нем несомненного друга, того самого Дронушку, который из своей ежегодной поездки на ярмарку в Вязьму привозил ей всякий раз и с улыбкой подавал свой особенный пряник. – Дронушка, теперь, после нашего несчастия, – начала она и замолчала, не в силах говорить дальше.
– Все под богом ходим, – со вздохом сказал он. Они помолчали.
– Дронушка, Алпатыч куда то уехал, мне не к кому обратиться. Правду ли мне говорят, что мне и уехать нельзя?
– Отчего же тебе не ехать, ваше сиятельство, ехать можно, – сказал Дрон.
– Мне сказали, что опасно от неприятеля. Голубчик, я ничего не могу, ничего не понимаю, со мной никого нет. Я непременно хочу ехать ночью или завтра рано утром. – Дрон молчал. Он исподлобья взглянул на княжну Марью.
– Лошадей нет, – сказал он, – я и Яков Алпатычу говорил.
– Отчего же нет? – сказала княжна.
– Все от божьего наказания, – сказал Дрон. – Какие лошади были, под войска разобрали, а какие подохли, нынче год какой. Не то лошадей кормить, а как бы самим с голоду не помереть! И так по три дня не емши сидят. Нет ничего, разорили вконец.
Княжна Марья внимательно слушала то, что он говорил ей.
– Мужики разорены? У них хлеба нет? – спросила она.
– Голодной смертью помирают, – сказал Дрон, – не то что подводы…
– Да отчего же ты не сказал, Дронушка? Разве нельзя помочь? Я все сделаю, что могу… – Княжне Марье странно было думать, что теперь, в такую минуту, когда такое горе наполняло ее душу, могли быть люди богатые и бедные и что могли богатые не помочь бедным. Она смутно знала и слышала, что бывает господский хлеб и что его дают мужикам. Она знала тоже, что ни брат, ни отец ее не отказали бы в нужде мужикам; она только боялась ошибиться как нибудь в словах насчет этой раздачи мужикам хлеба, которым она хотела распорядиться. Она была рада тому, что ей представился предлог заботы, такой, для которой ей не совестно забыть свое горе. Она стала расспрашивать Дронушку подробности о нуждах мужиков и о том, что есть господского в Богучарове.
– Ведь у нас есть хлеб господский, братнин? – спросила она.
– Господский хлеб весь цел, – с гордостью сказал Дрон, – наш князь не приказывал продавать.
– Выдай его мужикам, выдай все, что им нужно: я тебе именем брата разрешаю, – сказала княжна Марья.
Дрон ничего не ответил и глубоко вздохнул.
– Ты раздай им этот хлеб, ежели его довольно будет для них. Все раздай. Я тебе приказываю именем брата, и скажи им: что, что наше, то и ихнее. Мы ничего не пожалеем для них. Так ты скажи.
Дрон пристально смотрел на княжну, в то время как она говорила.
– Уволь ты меня, матушка, ради бога, вели от меня ключи принять, – сказал он. – Служил двадцать три года, худого не делал; уволь, ради бога.
Княжна Марья не понимала, чего он хотел от нее и от чего он просил уволить себя. Она отвечала ему, что она никогда не сомневалась в его преданности и что она все готова сделать для него и для мужиков.


Через час после этого Дуняша пришла к княжне с известием, что пришел Дрон и все мужики, по приказанию княжны, собрались у амбара, желая переговорить с госпожою.
– Да я никогда не звала их, – сказала княжна Марья, – я только сказала Дронушке, чтобы раздать им хлеба.
– Только ради бога, княжна матушка, прикажите их прогнать и не ходите к ним. Все обман один, – говорила Дуняша, – а Яков Алпатыч приедут, и поедем… и вы не извольте…
– Какой же обман? – удивленно спросила княжна
– Да уж я знаю, только послушайте меня, ради бога. Вот и няню хоть спросите. Говорят, не согласны уезжать по вашему приказанию.
– Ты что нибудь не то говоришь. Да я никогда не приказывала уезжать… – сказала княжна Марья. – Позови Дронушку.
Пришедший Дрон подтвердил слова Дуняши: мужики пришли по приказанию княжны.
– Да я никогда не звала их, – сказала княжна. – Ты, верно, не так передал им. Я только сказала, чтобы ты им отдал хлеб.
Дрон, не отвечая, вздохнул.
– Если прикажете, они уйдут, – сказал он.
– Нет, нет, я пойду к ним, – сказала княжна Марья
Несмотря на отговариванье Дуняши и няни, княжна Марья вышла на крыльцо. Дрон, Дуняша, няня и Михаил Иваныч шли за нею. «Они, вероятно, думают, что я предлагаю им хлеб с тем, чтобы они остались на своих местах, и сама уеду, бросив их на произвол французов, – думала княжна Марья. – Я им буду обещать месячину в подмосковной, квартиры; я уверена, что Andre еще больше бы сделав на моем месте», – думала она, подходя в сумерках к толпе, стоявшей на выгоне у амбара.
Толпа, скучиваясь, зашевелилась, и быстро снялись шляпы. Княжна Марья, опустив глаза и путаясь ногами в платье, близко подошла к ним. Столько разнообразных старых и молодых глаз было устремлено на нее и столько было разных лиц, что княжна Марья не видала ни одного лица и, чувствуя необходимость говорить вдруг со всеми, не знала, как быть. Но опять сознание того, что она – представительница отца и брата, придало ей силы, и она смело начала свою речь.
– Я очень рада, что вы пришли, – начала княжна Марья, не поднимая глаз и чувствуя, как быстро и сильно билось ее сердце. – Мне Дронушка сказал, что вас разорила война. Это наше общее горе, и я ничего не пожалею, чтобы помочь вам. Я сама еду, потому что уже опасно здесь и неприятель близко… потому что… Я вам отдаю все, мои друзья, и прошу вас взять все, весь хлеб наш, чтобы у вас не было нужды. А ежели вам сказали, что я отдаю вам хлеб с тем, чтобы вы остались здесь, то это неправда. Я, напротив, прошу вас уезжать со всем вашим имуществом в нашу подмосковную, и там я беру на себя и обещаю вам, что вы не будете нуждаться. Вам дадут и домы и хлеба. – Княжна остановилась. В толпе только слышались вздохи.
– Я не от себя делаю это, – продолжала княжна, – я это делаю именем покойного отца, который был вам хорошим барином, и за брата, и его сына.
Она опять остановилась. Никто не прерывал ее молчания.
– Горе наше общее, и будем делить всё пополам. Все, что мое, то ваше, – сказала она, оглядывая лица, стоявшие перед нею.
Все глаза смотрели на нее с одинаковым выражением, значения которого она не могла понять. Было ли это любопытство, преданность, благодарность, или испуг и недоверие, но выражение на всех лицах было одинаковое.
– Много довольны вашей милостью, только нам брать господский хлеб не приходится, – сказал голос сзади.
– Да отчего же? – сказала княжна.
Никто не ответил, и княжна Марья, оглядываясь по толпе, замечала, что теперь все глаза, с которыми она встречалась, тотчас же опускались.
– Отчего же вы не хотите? – спросила она опять.
Никто не отвечал.
Княжне Марье становилось тяжело от этого молчанья; она старалась уловить чей нибудь взгляд.
– Отчего вы не говорите? – обратилась княжна к старому старику, который, облокотившись на палку, стоял перед ней. – Скажи, ежели ты думаешь, что еще что нибудь нужно. Я все сделаю, – сказала она, уловив его взгляд. Но он, как бы рассердившись за это, опустил совсем голову и проговорил:
– Чего соглашаться то, не нужно нам хлеба.
– Что ж, нам все бросить то? Не согласны. Не согласны… Нет нашего согласия. Мы тебя жалеем, а нашего согласия нет. Поезжай сама, одна… – раздалось в толпе с разных сторон. И опять на всех лицах этой толпы показалось одно и то же выражение, и теперь это было уже наверное не выражение любопытства и благодарности, а выражение озлобленной решительности.
– Да вы не поняли, верно, – с грустной улыбкой сказала княжна Марья. – Отчего вы не хотите ехать? Я обещаю поселить вас, кормить. А здесь неприятель разорит вас…
Но голос ее заглушали голоса толпы.
– Нет нашего согласия, пускай разоряет! Не берем твоего хлеба, нет согласия нашего!
Княжна Марья старалась уловить опять чей нибудь взгляд из толпы, но ни один взгляд не был устремлен на нее; глаза, очевидно, избегали ее. Ей стало странно и неловко.
– Вишь, научила ловко, за ней в крепость иди! Дома разори да в кабалу и ступай. Как же! Я хлеб, мол, отдам! – слышались голоса в толпе.
Княжна Марья, опустив голову, вышла из круга и пошла в дом. Повторив Дрону приказание о том, чтобы завтра были лошади для отъезда, она ушла в свою комнату и осталась одна с своими мыслями.


Долго эту ночь княжна Марья сидела у открытого окна в своей комнате, прислушиваясь к звукам говора мужиков, доносившегося с деревни, но она не думала о них. Она чувствовала, что, сколько бы она ни думала о них, она не могла бы понять их. Она думала все об одном – о своем горе, которое теперь, после перерыва, произведенного заботами о настоящем, уже сделалось для нее прошедшим. Она теперь уже могла вспоминать, могла плакать и могла молиться. С заходом солнца ветер затих. Ночь была тихая и свежая. В двенадцатом часу голоса стали затихать, пропел петух, из за лип стала выходить полная луна, поднялся свежий, белый туман роса, и над деревней и над домом воцарилась тишина.
Одна за другой представлялись ей картины близкого прошедшего – болезни и последних минут отца. И с грустной радостью она теперь останавливалась на этих образах, отгоняя от себя с ужасом только одно последнее представление его смерти, которое – она чувствовала – она была не в силах созерцать даже в своем воображении в этот тихий и таинственный час ночи. И картины эти представлялись ей с такой ясностью и с такими подробностями, что они казались ей то действительностью, то прошедшим, то будущим.
То ей живо представлялась та минута, когда с ним сделался удар и его из сада в Лысых Горах волокли под руки и он бормотал что то бессильным языком, дергал седыми бровями и беспокойно и робко смотрел на нее.
«Он и тогда хотел сказать мне то, что он сказал мне в день своей смерти, – думала она. – Он всегда думал то, что он сказал мне». И вот ей со всеми подробностями вспомнилась та ночь в Лысых Горах накануне сделавшегося с ним удара, когда княжна Марья, предчувствуя беду, против его воли осталась с ним. Она не спала и ночью на цыпочках сошла вниз и, подойдя к двери в цветочную, в которой в эту ночь ночевал ее отец, прислушалась к его голосу. Он измученным, усталым голосом говорил что то с Тихоном. Ему, видно, хотелось поговорить. «И отчего он не позвал меня? Отчего он не позволил быть мне тут на месте Тихона? – думала тогда и теперь княжна Марья. – Уж он не выскажет никогда никому теперь всего того, что было в его душе. Уж никогда не вернется для него и для меня эта минута, когда бы он говорил все, что ему хотелось высказать, а я, а не Тихон, слушала бы и понимала его. Отчего я не вошла тогда в комнату? – думала она. – Может быть, он тогда же бы сказал мне то, что он сказал в день смерти. Он и тогда в разговоре с Тихоном два раза спросил про меня. Ему хотелось меня видеть, а я стояла тут, за дверью. Ему было грустно, тяжело говорить с Тихоном, который не понимал его. Помню, как он заговорил с ним про Лизу, как живую, – он забыл, что она умерла, и Тихон напомнил ему, что ее уже нет, и он закричал: „Дурак“. Ему тяжело было. Я слышала из за двери, как он, кряхтя, лег на кровать и громко прокричал: „Бог мой!Отчего я не взошла тогда? Что ж бы он сделал мне? Что бы я потеряла? А может быть, тогда же он утешился бы, он сказал бы мне это слово“. И княжна Марья вслух произнесла то ласковое слово, которое он сказал ей в день смерти. «Ду ше нь ка! – повторила княжна Марья это слово и зарыдала облегчающими душу слезами. Она видела теперь перед собою его лицо. И не то лицо, которое она знала с тех пор, как себя помнила, и которое она всегда видела издалека; а то лицо – робкое и слабое, которое она в последний день, пригибаясь к его рту, чтобы слышать то, что он говорил, в первый раз рассмотрела вблизи со всеми его морщинами и подробностями.
«Душенька», – повторила она.
«Что он думал, когда сказал это слово? Что он думает теперь? – вдруг пришел ей вопрос, и в ответ на это она увидала его перед собой с тем выражением лица, которое у него было в гробу на обвязанном белым платком лице. И тот ужас, который охватил ее тогда, когда она прикоснулась к нему и убедилась, что это не только не был он, но что то таинственное и отталкивающее, охватил ее и теперь. Она хотела думать о другом, хотела молиться и ничего не могла сделать. Она большими открытыми глазами смотрела на лунный свет и тени, всякую секунду ждала увидеть его мертвое лицо и чувствовала, что тишина, стоявшая над домом и в доме, заковывала ее.
– Дуняша! – прошептала она. – Дуняша! – вскрикнула она диким голосом и, вырвавшись из тишины, побежала к девичьей, навстречу бегущим к ней няне и девушкам.


17 го августа Ростов и Ильин, сопутствуемые только что вернувшимся из плена Лаврушкой и вестовым гусаром, из своей стоянки Янково, в пятнадцати верстах от Богучарова, поехали кататься верхами – попробовать новую, купленную Ильиным лошадь и разузнать, нет ли в деревнях сена.
Богучарово находилось последние три дня между двумя неприятельскими армиями, так что так же легко мог зайти туда русский арьергард, как и французский авангард, и потому Ростов, как заботливый эскадронный командир, желал прежде французов воспользоваться тем провиантом, который оставался в Богучарове.
Ростов и Ильин были в самом веселом расположении духа. Дорогой в Богучарово, в княжеское именье с усадьбой, где они надеялись найти большую дворню и хорошеньких девушек, они то расспрашивали Лаврушку о Наполеоне и смеялись его рассказам, то перегонялись, пробуя лошадь Ильина.
Ростов и не знал и не думал, что эта деревня, в которую он ехал, была именье того самого Болконского, который был женихом его сестры.
Ростов с Ильиным в последний раз выпустили на перегонку лошадей в изволок перед Богучаровым, и Ростов, перегнавший Ильина, первый вскакал в улицу деревни Богучарова.
– Ты вперед взял, – говорил раскрасневшийся Ильин.
– Да, всё вперед, и на лугу вперед, и тут, – отвечал Ростов, поглаживая рукой своего взмылившегося донца.
– А я на французской, ваше сиятельство, – сзади говорил Лаврушка, называя французской свою упряжную клячу, – перегнал бы, да только срамить не хотел.
Они шагом подъехали к амбару, у которого стояла большая толпа мужиков.
Некоторые мужики сняли шапки, некоторые, не снимая шапок, смотрели на подъехавших. Два старые длинные мужика, с сморщенными лицами и редкими бородами, вышли из кабака и с улыбками, качаясь и распевая какую то нескладную песню, подошли к офицерам.
– Молодцы! – сказал, смеясь, Ростов. – Что, сено есть?
– И одинакие какие… – сказал Ильин.
– Развесе…oo…ооо…лая бесе… бесе… – распевали мужики с счастливыми улыбками.
Один мужик вышел из толпы и подошел к Ростову.
– Вы из каких будете? – спросил он.
– Французы, – отвечал, смеючись, Ильин. – Вот и Наполеон сам, – сказал он, указывая на Лаврушку.
– Стало быть, русские будете? – переспросил мужик.
– А много вашей силы тут? – спросил другой небольшой мужик, подходя к ним.
– Много, много, – отвечал Ростов. – Да вы что ж собрались тут? – прибавил он. – Праздник, что ль?
– Старички собрались, по мирскому делу, – отвечал мужик, отходя от него.
В это время по дороге от барского дома показались две женщины и человек в белой шляпе, шедшие к офицерам.
– В розовом моя, чур не отбивать! – сказал Ильин, заметив решительно подвигавшуюся к нему Дуняшу.
– Наша будет! – подмигнув, сказал Ильину Лаврушка.
– Что, моя красавица, нужно? – сказал Ильин, улыбаясь.
– Княжна приказали узнать, какого вы полка и ваши фамилии?
– Это граф Ростов, эскадронный командир, а я ваш покорный слуга.
– Бе…се…е…ду…шка! – распевал пьяный мужик, счастливо улыбаясь и глядя на Ильина, разговаривающего с девушкой. Вслед за Дуняшей подошел к Ростову Алпатыч, еще издали сняв свою шляпу.
– Осмелюсь обеспокоить, ваше благородие, – сказал он с почтительностью, но с относительным пренебрежением к юности этого офицера и заложив руку за пазуху. – Моя госпожа, дочь скончавшегося сего пятнадцатого числа генерал аншефа князя Николая Андреевича Болконского, находясь в затруднении по случаю невежества этих лиц, – он указал на мужиков, – просит вас пожаловать… не угодно ли будет, – с грустной улыбкой сказал Алпатыч, – отъехать несколько, а то не так удобно при… – Алпатыч указал на двух мужиков, которые сзади так и носились около него, как слепни около лошади.
– А!.. Алпатыч… А? Яков Алпатыч!.. Важно! прости ради Христа. Важно! А?.. – говорили мужики, радостно улыбаясь ему. Ростов посмотрел на пьяных стариков и улыбнулся.
– Или, может, это утешает ваше сиятельство? – сказал Яков Алпатыч с степенным видом, не заложенной за пазуху рукой указывая на стариков.
– Нет, тут утешенья мало, – сказал Ростов и отъехал. – В чем дело? – спросил он.
– Осмелюсь доложить вашему сиятельству, что грубый народ здешний не желает выпустить госпожу из имения и угрожает отпречь лошадей, так что с утра все уложено и ее сиятельство не могут выехать.
– Не может быть! – вскрикнул Ростов.
– Имею честь докладывать вам сущую правду, – повторил Алпатыч.
Ростов слез с лошади и, передав ее вестовому, пошел с Алпатычем к дому, расспрашивая его о подробностях дела. Действительно, вчерашнее предложение княжны мужикам хлеба, ее объяснение с Дроном и с сходкою так испортили дело, что Дрон окончательно сдал ключи, присоединился к мужикам и не являлся по требованию Алпатыча и что поутру, когда княжна велела закладывать, чтобы ехать, мужики вышли большой толпой к амбару и выслали сказать, что они не выпустят княжны из деревни, что есть приказ, чтобы не вывозиться, и они выпрягут лошадей. Алпатыч выходил к ним, усовещивая их, но ему отвечали (больше всех говорил Карп; Дрон не показывался из толпы), что княжну нельзя выпустить, что на то приказ есть; а что пускай княжна остается, и они по старому будут служить ей и во всем повиноваться.
В ту минуту, когда Ростов и Ильин проскакали по дороге, княжна Марья, несмотря на отговариванье Алпатыча, няни и девушек, велела закладывать и хотела ехать; но, увидав проскакавших кавалеристов, их приняли за французов, кучера разбежались, и в доме поднялся плач женщин.
– Батюшка! отец родной! бог тебя послал, – говорили умиленные голоса, в то время как Ростов проходил через переднюю.
Княжна Марья, потерянная и бессильная, сидела в зале, в то время как к ней ввели Ростова. Она не понимала, кто он, и зачем он, и что с нею будет. Увидав его русское лицо и по входу его и первым сказанным словам признав его за человека своего круга, она взглянула на него своим глубоким и лучистым взглядом и начала говорить обрывавшимся и дрожавшим от волнения голосом. Ростову тотчас же представилось что то романическое в этой встрече. «Беззащитная, убитая горем девушка, одна, оставленная на произвол грубых, бунтующих мужиков! И какая то странная судьба натолкнула меня сюда! – думал Ростов, слушяя ее и глядя на нее. – И какая кротость, благородство в ее чертах и в выражении! – думал он, слушая ее робкий рассказ.
Когда она заговорила о том, что все это случилось на другой день после похорон отца, ее голос задрожал. Она отвернулась и потом, как бы боясь, чтобы Ростов не принял ее слова за желание разжалобить его, вопросительно испуганно взглянула на него. У Ростова слезы стояли в глазах. Княжна Марья заметила это и благодарно посмотрела на Ростова тем своим лучистым взглядом, который заставлял забывать некрасивость ее лица.
– Не могу выразить, княжна, как я счастлив тем, что я случайно заехал сюда и буду в состоянии показать вам свою готовность, – сказал Ростов, вставая. – Извольте ехать, и я отвечаю вам своей честью, что ни один человек не посмеет сделать вам неприятность, ежели вы мне только позволите конвоировать вас, – и, почтительно поклонившись, как кланяются дамам царской крови, он направился к двери.
Почтительностью своего тона Ростов как будто показывал, что, несмотря на то, что он за счастье бы счел свое знакомство с нею, он не хотел пользоваться случаем ее несчастия для сближения с нею.
Княжна Марья поняла и оценила этот тон.
– Я очень, очень благодарна вам, – сказала ему княжна по французски, – но надеюсь, что все это было только недоразуменье и что никто не виноват в том. – Княжна вдруг заплакала. – Извините меня, – сказала она.
Ростов, нахмурившись, еще раз низко поклонился и вышел из комнаты.


– Ну что, мила? Нет, брат, розовая моя прелесть, и Дуняшей зовут… – Но, взглянув на лицо Ростова, Ильин замолк. Он видел, что его герой и командир находился совсем в другом строе мыслей.
Ростов злобно оглянулся на Ильина и, не отвечая ему, быстрыми шагами направился к деревне.
– Я им покажу, я им задам, разбойникам! – говорил он про себя.
Алпатыч плывущим шагом, чтобы только не бежать, рысью едва догнал Ростова.
– Какое решение изволили принять? – сказал он, догнав его.
Ростов остановился и, сжав кулаки, вдруг грозно подвинулся на Алпатыча.
– Решенье? Какое решенье? Старый хрыч! – крикнул он на него. – Ты чего смотрел? А? Мужики бунтуют, а ты не умеешь справиться? Ты сам изменник. Знаю я вас, шкуру спущу со всех… – И, как будто боясь растратить понапрасну запас своей горячности, он оставил Алпатыча и быстро пошел вперед. Алпатыч, подавив чувство оскорбления, плывущим шагом поспевал за Ростовым и продолжал сообщать ему свои соображения. Он говорил, что мужики находились в закоснелости, что в настоящую минуту было неблагоразумно противуборствовать им, не имея военной команды, что не лучше ли бы было послать прежде за командой.
– Я им дам воинскую команду… Я их попротивоборствую, – бессмысленно приговаривал Николай, задыхаясь от неразумной животной злобы и потребности излить эту злобу. Не соображая того, что будет делать, бессознательно, быстрым, решительным шагом он подвигался к толпе. И чем ближе он подвигался к ней, тем больше чувствовал Алпатыч, что неблагоразумный поступок его может произвести хорошие результаты. То же чувствовали и мужики толпы, глядя на его быструю и твердую походку и решительное, нахмуренное лицо.
После того как гусары въехали в деревню и Ростов прошел к княжне, в толпе произошло замешательство и раздор. Некоторые мужики стали говорить, что эти приехавшие были русские и как бы они не обиделись тем, что не выпускают барышню. Дрон был того же мнения; но как только он выразил его, так Карп и другие мужики напали на бывшего старосту.
– Ты мир то поедом ел сколько годов? – кричал на него Карп. – Тебе все одно! Ты кубышку выроешь, увезешь, тебе что, разори наши дома али нет?
– Сказано, порядок чтоб был, не езди никто из домов, чтобы ни синь пороха не вывозить, – вот она и вся! – кричал другой.
– Очередь на твоего сына была, а ты небось гладуха своего пожалел, – вдруг быстро заговорил маленький старичок, нападая на Дрона, – а моего Ваньку забрил. Эх, умирать будем!
– То то умирать будем!
– Я от миру не отказчик, – говорил Дрон.
– То то не отказчик, брюхо отрастил!..
Два длинные мужика говорили свое. Как только Ростов, сопутствуемый Ильиным, Лаврушкой и Алпатычем, подошел к толпе, Карп, заложив пальцы за кушак, слегка улыбаясь, вышел вперед. Дрон, напротив, зашел в задние ряды, и толпа сдвинулась плотнее.
– Эй! кто у вас староста тут? – крикнул Ростов, быстрым шагом подойдя к толпе.
– Староста то? На что вам?.. – спросил Карп. Но не успел он договорить, как шапка слетела с него и голова мотнулась набок от сильного удара.
– Шапки долой, изменники! – крикнул полнокровный голос Ростова. – Где староста? – неистовым голосом кричал он.
– Старосту, старосту кличет… Дрон Захарыч, вас, – послышались кое где торопливо покорные голоса, и шапки стали сниматься с голов.
– Нам бунтовать нельзя, мы порядки блюдем, – проговорил Карп, и несколько голосов сзади в то же мгновенье заговорили вдруг:
– Как старички пороптали, много вас начальства…
– Разговаривать?.. Бунт!.. Разбойники! Изменники! – бессмысленно, не своим голосом завопил Ростов, хватая за юрот Карпа. – Вяжи его, вяжи! – кричал он, хотя некому было вязать его, кроме Лаврушки и Алпатыча.
Лаврушка, однако, подбежал к Карпу и схватил его сзади за руки.
– Прикажете наших из под горы кликнуть? – крикнул он.
Алпатыч обратился к мужикам, вызывая двоих по именам, чтобы вязать Карпа. Мужики покорно вышли из толпы и стали распоясываться.
– Староста где? – кричал Ростов.
Дрон, с нахмуренным и бледным лицом, вышел из толпы.
– Ты староста? Вязать, Лаврушка! – кричал Ростов, как будто и это приказание не могло встретить препятствий. И действительно, еще два мужика стали вязать Дрона, который, как бы помогая им, снял с себя кушан и подал им.
– А вы все слушайте меня, – Ростов обратился к мужикам: – Сейчас марш по домам, и чтобы голоса вашего я не слыхал.
– Что ж, мы никакой обиды не делали. Мы только, значит, по глупости. Только вздор наделали… Я же сказывал, что непорядки, – послышались голоса, упрекавшие друг друга.
– Вот я же вам говорил, – сказал Алпатыч, вступая в свои права. – Нехорошо, ребята!
– Глупость наша, Яков Алпатыч, – отвечали голоса, и толпа тотчас же стала расходиться и рассыпаться по деревне.
Связанных двух мужиков повели на барский двор. Два пьяные мужика шли за ними.
– Эх, посмотрю я на тебя! – говорил один из них, обращаясь к Карпу.
– Разве можно так с господами говорить? Ты думал что?
– Дурак, – подтверждал другой, – право, дурак!
Через два часа подводы стояли на дворе богучаровского дома. Мужики оживленно выносили и укладывали на подводы господские вещи, и Дрон, по желанию княжны Марьи выпущенный из рундука, куда его заперли, стоя на дворе, распоряжался мужиками.
– Ты ее так дурно не клади, – говорил один из мужиков, высокий человек с круглым улыбающимся лицом, принимая из рук горничной шкатулку. – Она ведь тоже денег стоит. Что же ты ее так то вот бросишь или пол веревку – а она потрется. Я так не люблю. А чтоб все честно, по закону было. Вот так то под рогожку, да сенцом прикрой, вот и важно. Любо!
– Ишь книг то, книг, – сказал другой мужик, выносивший библиотечные шкафы князя Андрея. – Ты не цепляй! А грузно, ребята, книги здоровые!
– Да, писали, не гуляли! – значительно подмигнув, сказал высокий круглолицый мужик, указывая на толстые лексиконы, лежавшие сверху.

Ростов, не желая навязывать свое знакомство княжне, не пошел к ней, а остался в деревне, ожидая ее выезда. Дождавшись выезда экипажей княжны Марьи из дома, Ростов сел верхом и до пути, занятого нашими войсками, в двенадцати верстах от Богучарова, верхом провожал ее. В Янкове, на постоялом дворе, он простился с нею почтительно, в первый раз позволив себе поцеловать ее руку.
– Как вам не совестно, – краснея, отвечал он княжне Марье на выражение благодарности за ее спасенье (как она называла его поступок), – каждый становой сделал бы то же. Если бы нам только приходилось воевать с мужиками, мы бы не допустили так далеко неприятеля, – говорил он, стыдясь чего то и стараясь переменить разговор. – Я счастлив только, что имел случай познакомиться с вами. Прощайте, княжна, желаю вам счастия и утешения и желаю встретиться с вами при более счастливых условиях. Ежели вы не хотите заставить краснеть меня, пожалуйста, не благодарите.
Но княжна, если не благодарила более словами, благодарила его всем выражением своего сиявшего благодарностью и нежностью лица. Она не могла верить ему, что ей не за что благодарить его. Напротив, для нее несомненно было то, что ежели бы его не было, то она, наверное, должна была бы погибнуть и от бунтовщиков и от французов; что он, для того чтобы спасти ее, подвергал себя самым очевидным и страшным опасностям; и еще несомненнее было то, что он был человек с высокой и благородной душой, который умел понять ее положение и горе. Его добрые и честные глаза с выступившими на них слезами, в то время как она сама, заплакав, говорила с ним о своей потере, не выходили из ее воображения.
Когда она простилась с ним и осталась одна, княжна Марья вдруг почувствовала в глазах слезы, и тут уж не в первый раз ей представился странный вопрос, любит ли она его?
По дороге дальше к Москве, несмотря на то, что положение княжны было не радостно, Дуняша, ехавшая с ней в карете, не раз замечала, что княжна, высунувшись в окно кареты, чему то радостно и грустно улыбалась.
«Ну что же, ежели бы я и полюбила его? – думала княжна Марья.
Как ни стыдно ей было признаться себе, что она первая полюбила человека, который, может быть, никогда не полюбит ее, она утешала себя мыслью, что никто никогда не узнает этого и что она не будет виновата, ежели будет до конца жизни, никому не говоря о том, любить того, которого она любила в первый и в последний раз.
Иногда она вспоминала его взгляды, его участие, его слова, и ей казалось счастье не невозможным. И тогда то Дуняша замечала, что она, улыбаясь, глядела в окно кареты.
«И надо было ему приехать в Богучарово, и в эту самую минуту! – думала княжна Марья. – И надо было его сестре отказать князю Андрею! – И во всем этом княжна Марья видела волю провиденья.
Впечатление, произведенное на Ростова княжной Марьей, было очень приятное. Когда ои вспоминал про нее, ему становилось весело, и когда товарищи, узнав о бывшем с ним приключении в Богучарове, шутили ему, что он, поехав за сеном, подцепил одну из самых богатых невест в России, Ростов сердился. Он сердился именно потому, что мысль о женитьбе на приятной для него, кроткой княжне Марье с огромным состоянием не раз против его воли приходила ему в голову. Для себя лично Николай не мог желать жены лучше княжны Марьи: женитьба на ней сделала бы счастье графини – его матери, и поправила бы дела его отца; и даже – Николай чувствовал это – сделала бы счастье княжны Марьи. Но Соня? И данное слово? И от этого то Ростов сердился, когда ему шутили о княжне Болконской.


Приняв командование над армиями, Кутузов вспомнил о князе Андрее и послал ему приказание прибыть в главную квартиру.
Князь Андрей приехал в Царево Займище в тот самый день и в то самое время дня, когда Кутузов делал первый смотр войскам. Князь Андрей остановился в деревне у дома священника, у которого стоял экипаж главнокомандующего, и сел на лавочке у ворот, ожидая светлейшего, как все называли теперь Кутузова. На поле за деревней слышны были то звуки полковой музыки, то рев огромного количества голосов, кричавших «ура!новому главнокомандующему. Тут же у ворот, шагах в десяти от князя Андрея, пользуясь отсутствием князя и прекрасной погодой, стояли два денщика, курьер и дворецкий. Черноватый, обросший усами и бакенбардами, маленький гусарский подполковник подъехал к воротам и, взглянув на князя Андрея, спросил: здесь ли стоит светлейший и скоро ли он будет?
Князь Андрей сказал, что он не принадлежит к штабу светлейшего и тоже приезжий. Гусарский подполковник обратился к нарядному денщику, и денщик главнокомандующего сказал ему с той особенной презрительностью, с которой говорят денщики главнокомандующих с офицерами:
– Что, светлейший? Должно быть, сейчас будет. Вам что?
Гусарский подполковник усмехнулся в усы на тон денщика, слез с лошади, отдал ее вестовому и подошел к Болконскому, слегка поклонившись ему. Болконский посторонился на лавке. Гусарский подполковник сел подле него.
– Тоже дожидаетесь главнокомандующего? – заговорил гусарский подполковник. – Говог'ят, всем доступен, слава богу. А то с колбасниками беда! Недаг'ом Ег'молов в немцы пг'осился. Тепег'ь авось и г'усским говог'ить можно будет. А то чег'т знает что делали. Все отступали, все отступали. Вы делали поход? – спросил он.
– Имел удовольствие, – отвечал князь Андрей, – не только участвовать в отступлении, но и потерять в этом отступлении все, что имел дорогого, не говоря об именьях и родном доме… отца, который умер с горя. Я смоленский.
– А?.. Вы князь Болконский? Очень г'ад познакомиться: подполковник Денисов, более известный под именем Васьки, – сказал Денисов, пожимая руку князя Андрея и с особенно добрым вниманием вглядываясь в лицо Болконского. – Да, я слышал, – сказал он с сочувствием и, помолчав немного, продолжал: – Вот и скифская война. Это все хог'ошо, только не для тех, кто своими боками отдувается. А вы – князь Андг'ей Болконский? – Он покачал головой. – Очень г'ад, князь, очень г'ад познакомиться, – прибавил он опять с грустной улыбкой, пожимая ему руку.
Князь Андрей знал Денисова по рассказам Наташи о ее первом женихе. Это воспоминанье и сладко и больно перенесло его теперь к тем болезненным ощущениям, о которых он последнее время давно уже не думал, но которые все таки были в его душе. В последнее время столько других и таких серьезных впечатлений, как оставление Смоленска, его приезд в Лысые Горы, недавнее известно о смерти отца, – столько ощущений было испытано им, что эти воспоминания уже давно не приходили ему и, когда пришли, далеко не подействовали на него с прежней силой. И для Денисова тот ряд воспоминаний, которые вызвало имя Болконского, было далекое, поэтическое прошедшее, когда он, после ужина и пения Наташи, сам не зная как, сделал предложение пятнадцатилетней девочке. Он улыбнулся воспоминаниям того времени и своей любви к Наташе и тотчас же перешел к тому, что страстно и исключительно теперь занимало его. Это был план кампании, который он придумал, служа во время отступления на аванпостах. Он представлял этот план Барклаю де Толли и теперь намерен был представить его Кутузову. План основывался на том, что операционная линия французов слишком растянута и что вместо того, или вместе с тем, чтобы действовать с фронта, загораживая дорогу французам, нужно было действовать на их сообщения. Он начал разъяснять свой план князю Андрею.
– Они не могут удержать всей этой линии. Это невозможно, я отвечаю, что пг'ог'ву их; дайте мне пятьсот человек, я г'азог'ву их, это вег'но! Одна система – паг'тизанская.
Денисов встал и, делая жесты, излагал свой план Болконскому. В средине его изложения крики армии, более нескладные, более распространенные и сливающиеся с музыкой и песнями, послышались на месте смотра. На деревне послышался топот и крики.
– Сам едет, – крикнул казак, стоявший у ворот, – едет! Болконский и Денисов подвинулись к воротам, у которых стояла кучка солдат (почетный караул), и увидали подвигавшегося по улице Кутузова, верхом на невысокой гнедой лошадке. Огромная свита генералов ехала за ним. Барклай ехал почти рядом; толпа офицеров бежала за ними и вокруг них и кричала «ура!».
Вперед его во двор проскакали адъютанты. Кутузов, нетерпеливо подталкивая свою лошадь, плывшую иноходью под его тяжестью, и беспрестанно кивая головой, прикладывал руку к бедой кавалергардской (с красным околышем и без козырька) фуражке, которая была на нем. Подъехав к почетному караулу молодцов гренадеров, большей частью кавалеров, отдававших ему честь, он с минуту молча, внимательно посмотрел на них начальническим упорным взглядом и обернулся к толпе генералов и офицеров, стоявших вокруг него. Лицо его вдруг приняло тонкое выражение; он вздернул плечами с жестом недоумения.
– И с такими молодцами всё отступать и отступать! – сказал он. – Ну, до свиданья, генерал, – прибавил он и тронул лошадь в ворота мимо князя Андрея и Денисова.
– Ура! ура! ура! – кричали сзади его.
С тех пор как не видал его князь Андрей, Кутузов еще потолстел, обрюзг и оплыл жиром. Но знакомые ему белый глаз, и рана, и выражение усталости в его лице и фигуре были те же. Он был одет в мундирный сюртук (плеть на тонком ремне висела через плечо) и в белой кавалергардской фуражке. Он, тяжело расплываясь и раскачиваясь, сидел на своей бодрой лошадке.
– Фю… фю… фю… – засвистал он чуть слышно, въезжая на двор. На лице его выражалась радость успокоения человека, намеревающегося отдохнуть после представительства. Он вынул левую ногу из стремени, повалившись всем телом и поморщившись от усилия, с трудом занес ее на седло, облокотился коленкой, крякнул и спустился на руки к казакам и адъютантам, поддерживавшим его.
Он оправился, оглянулся своими сощуренными глазами и, взглянув на князя Андрея, видимо, не узнав его, зашагал своей ныряющей походкой к крыльцу.
– Фю… фю… фю, – просвистал он и опять оглянулся на князя Андрея. Впечатление лица князя Андрея только после нескольких секунд (как это часто бывает у стариков) связалось с воспоминанием о его личности.
– А, здравствуй, князь, здравствуй, голубчик, пойдем… – устало проговорил он, оглядываясь, и тяжело вошел на скрипящее под его тяжестью крыльцо. Он расстегнулся и сел на лавочку, стоявшую на крыльце.
– Ну, что отец?
– Вчера получил известие о его кончине, – коротко сказал князь Андрей.
Кутузов испуганно открытыми глазами посмотрел на князя Андрея, потом снял фуражку и перекрестился: «Царство ему небесное! Да будет воля божия над всеми нами!Он тяжело, всей грудью вздохнул и помолчал. „Я его любил и уважал и сочувствую тебе всей душой“. Он обнял князя Андрея, прижал его к своей жирной груди и долго не отпускал от себя. Когда он отпустил его, князь Андрей увидал, что расплывшие губы Кутузова дрожали и на глазах были слезы. Он вздохнул и взялся обеими руками за лавку, чтобы встать.
– Пойдем, пойдем ко мне, поговорим, – сказал он; но в это время Денисов, так же мало робевший перед начальством, как и перед неприятелем, несмотря на то, что адъютанты у крыльца сердитым шепотом останавливали его, смело, стуча шпорами по ступенькам, вошел на крыльцо. Кутузов, оставив руки упертыми на лавку, недовольно смотрел на Денисова. Денисов, назвав себя, объявил, что имеет сообщить его светлости дело большой важности для блага отечества. Кутузов усталым взглядом стал смотреть на Денисова и досадливым жестом, приняв руки и сложив их на животе, повторил: «Для блага отечества? Ну что такое? Говори». Денисов покраснел, как девушка (так странно было видеть краску на этом усатом, старом и пьяном лице), и смело начал излагать свой план разрезания операционной линии неприятеля между Смоленском и Вязьмой. Денисов жил в этих краях и знал хорошо местность. План его казался несомненно хорошим, в особенности по той силе убеждения, которая была в его словах. Кутузов смотрел себе на ноги и изредка оглядывался на двор соседней избы, как будто он ждал чего то неприятного оттуда. Из избы, на которую он смотрел, действительно во время речи Денисова показался генерал с портфелем под мышкой.
– Что? – в середине изложения Денисова проговорил Кутузов. – Уже готовы?
– Готов, ваша светлость, – сказал генерал. Кутузов покачал головой, как бы говоря: «Как это все успеть одному человеку», и продолжал слушать Денисова.
– Даю честное благородное слово гусского офицег'а, – говорил Денисов, – что я г'азог'ву сообщения Наполеона.
– Тебе Кирилл Андреевич Денисов, обер интендант, как приходится? – перебил его Кутузов.
– Дядя г'одной, ваша светлость.
– О! приятели были, – весело сказал Кутузов. – Хорошо, хорошо, голубчик, оставайся тут при штабе, завтра поговорим. – Кивнув головой Денисову, он отвернулся и протянул руку к бумагам, которые принес ему Коновницын.
– Не угодно ли вашей светлости пожаловать в комнаты, – недовольным голосом сказал дежурный генерал, – необходимо рассмотреть планы и подписать некоторые бумаги. – Вышедший из двери адъютант доложил, что в квартире все было готово. Но Кутузову, видимо, хотелось войти в комнаты уже свободным. Он поморщился…
– Нет, вели подать, голубчик, сюда столик, я тут посмотрю, – сказал он. – Ты не уходи, – прибавил он, обращаясь к князю Андрею. Князь Андрей остался на крыльце, слушая дежурного генерала.
Во время доклада за входной дверью князь Андрей слышал женское шептанье и хрустение женского шелкового платья. Несколько раз, взглянув по тому направлению, он замечал за дверью, в розовом платье и лиловом шелковом платке на голове, полную, румяную и красивую женщину с блюдом, которая, очевидно, ожидала входа влавввквмандующего. Адъютант Кутузова шепотом объяснил князю Андрею, что это была хозяйка дома, попадья, которая намеревалась подать хлеб соль его светлости. Муж ее встретил светлейшего с крестом в церкви, она дома… «Очень хорошенькая», – прибавил адъютант с улыбкой. Кутузов оглянулся на эти слова. Кутузов слушал доклад дежурного генерала (главным предметом которого была критика позиции при Цареве Займище) так же, как он слушал Денисова, так же, как он слушал семь лет тому назад прения Аустерлицкого военного совета. Он, очевидно, слушал только оттого, что у него были уши, которые, несмотря на то, что в одном из них был морской канат, не могли не слышать; но очевидно было, что ничто из того, что мог сказать ему дежурный генерал, не могло не только удивить или заинтересовать его, но что он знал вперед все, что ему скажут, и слушал все это только потому, что надо прослушать, как надо прослушать поющийся молебен. Все, что говорил Денисов, было дельно и умно. То, что говорил дежурный генерал, было еще дельнее и умнее, но очевидно было, что Кутузов презирал и знание и ум и знал что то другое, что должно было решить дело, – что то другое, независимое от ума и знания. Князь Андрей внимательно следил за выражением лица главнокомандующего, и единственное выражение, которое он мог заметить в нем, было выражение скуки, любопытства к тому, что такое означал женский шепот за дверью, и желание соблюсти приличие. Очевидно было, что Кутузов презирал ум, и знание, и даже патриотическое чувство, которое выказывал Денисов, но презирал не умом, не чувством, не знанием (потому что он и не старался выказывать их), а он презирал их чем то другим. Он презирал их своей старостью, своею опытностью жизни. Одно распоряжение, которое от себя в этот доклад сделал Кутузов, откосилось до мародерства русских войск. Дежурный редерал в конце доклада представил светлейшему к подписи бумагу о взысканий с армейских начальников по прошению помещика за скошенный зеленый овес.


Источник — «http://wiki-org.ru/wiki/index.php?title=Бензодиазепины&oldid=79281799»