Синдром Сиппла
| МЭН тип IIa (Синдром Сиппла) | |
 Билатеральные феохромоцитомы, ассоциированные с множественной эндокринной неоплазией типа II. Опухоль справа весом 168 г, слева - 220 г. | |
| МКБ-10 |
D44.8 |
|---|---|
| МКБ-9 |
258.02 |
| OMIM |
171400 |
| DiseasesDB |
7984 |
| MedlinePlus |
000399 |
| eMedicine |
[www.emedicine.com/med/topic1520.htm med/1520] |
| MeSH |
D018813 |
Синдро́м Си́ппла (МЭН II, МЭН IIa) — включает медуллярную карциному щитовидной железы (C-клеточная карцинома, в основном продуцирующая тирокальцитонин), двустороннюю (билатеральную) феохромоцитому и первичный гиперпаратиреоз (гиперплазия или аденоматоз паращитовидных желез). Возможно сочетание с амилоидозом кожи или болезнью Гиршпрунга.[1]
Содержание
История
Впервые сочетание феохромоцитомы, медуллярной карциномы щитовидной железы и аденомы паращитовидной железы описал Сиппл в 1961 году.[2]
В 1974 году Сайзмор и соавторы (Sizemore et al) показали, что МЭН типа II объединяет две группы пациентов с феохромоцитомой и медуллярной карциномой щитовидной железы:
- МЭН IIa — с аденомой паращитовидной железы и
- МЭН IIb — без поражения паращитовидной железы, но с наличием нейрином слизистых оболочек и мезодермальными аномалиями.[3]
В 1993 ген RET-протоонкогена при МЭН типа IIa успешно клонирован.[4]
Этиология (генетические дефекты при синдроме МЭН типа IIa)
Синдром Сиппла — аутосомно-доминантно-наследуемое сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и опухолей паращитовидных желез. Генетической основой и генетическим маркёром МЭН типа II является точечная мутация в RET-протоонкогене, локализованном в парацентромерном участке длинного плеча 10-й хромосомы, кодирующем структуру рецептора тирозинкиназы.[5] Все варианты этого синдрома обусловлены мутациями протоонкогена — у 93…95% пациентов обнаруживают точечные мутации протоонкогена c-ret (10q11), кодирующего рецептор нейротропного фактора, регулирующего пролиферацию и дифференцировку клеток, производных нервного гребня. Мутации приводят к активации рецептора тирозинкиназы и к трансформации нейроэктодермальных клеток. Мутации могут затрагивать различные кодоны c-ret:
- у всех пациентов с классической МЭН типа IIa и МЭН типа IIa с первичным амилоидозом кожи имеются мутации в кодоне 634;
- при сопутствующей болезни Гиршпрунга возникают мутации в кодонах 634, 609, 618 и 620.[6]
Расшифровка генетических дефектов, лежащих в основе синдромов МЭН, позволяет оценивать риск развития заболевания у родственников пациентов и планировать профилактические мероприятия. При обнаружении мутации в RET-протоонкогене у родственников больных показана профилактическая экстирпация щитовидной железы.[5]
Клиническая картина
Определяется наличием соответствующего симптомокомплекса (все варианты обусловлены мутациями протоонкогена c-ret)[6]:
- классический вариант МЭН IIa — сочетание медуллярной карциномы щитовидной железы, феохромоцитомы и гиперплазии или аденомы паращитовидных желез;
- семейная изолированная медуллярная карцинома щитовидной железы — данный вариант редко включает другие опухоли;
- МЭН типа IIa с первичным амилоидозом кожи — красно-коричневые, мучительно зудящие высыпания (пятна, узелки) между лопатками или на голенях;
- МЭН типа IIa с болезнью Гиршпрунга.[6]
Медуллярная карцинома щитовидной железы
Обнаруживается практически у всех пациентов. Опухоли обычно многоочаговые, их развитию предшествует гиперплазия C-клеток.[6] Встречается в 5…18% случаев злокачественных новообразований щитовидной железы и возникает, как правило, в возрасте 15…20 лет (семейная форма) или около 45 лет (спорадическая форма). Опухоль, секретирующая тирокальцитонин, небольшого размера (до 10 мм) и весьма злокачественная — приблизительно у 40% пациентов на момент выявления обнаруживают метастазы в регионарные лимфатические узлы, которые бывают двусторонними. Метастазирует быстро:
- лимфогенным путём — в средостение;
- гематогенным путём — в лёгкие, печень человека и кости.[1]
Патофизиологическая роль усиленной секреции тирокальцитонина остаётся не выясненой. Доказано, что повышенный уровень гормона не приводит к гипокальциемии, в то же время повышенный уровень тирокальцитонина является важнейшим маркёром медуллярной карциномы щитовидной железы.[6] Часто протекает бессимптомно, иногда определяется диарея, связанная с продукцией опухолью вазоактивных веществ: серотонина, гистамина и простагландинов. Редко встречается эктопическая секреция АКТГ с клиникой гиперкортицизма.[1]
Феохромоцитома
Встречается более чем в 70% случаев, как правило, двусторонняя, многоочаговая и обнаруживается в надпочечниках или в парагнанглиях[6] (вненадпочечниковая локализация). Обычно выявляется спустя некоторое время после установления диагноза МЭН II. Редко бывает злокачественной.[1] Клиническая картина обусловлена симптоматикой феохромоцитомы — как правило, артериальная гипертония, возникающая в возрасте 20…40 лет.
J.R. Zeller и соавторы у 11 пациентов с феохромоцитомой выявили различные опухоли из островковых клеток. Эти исследователи рекомендуют обследовать всех больных с феохромоцитомой на предмет выявления опухолей из островковых клеток методом визуализации поджелудочной железы: УЗИ, сцинтиграфия, КТ или МРТ и гормонально-метаболическое исследование.[6]
Для выявления надпочечниковых и ненадпочечниковых феохромоцитом и их метастазов используют сцинтиграфию с мета-131I-бензилгуанидином или мета-123I-бензилгуанидином. Иногда выявляется и медуллярная карцинома щитовидной железы. Для сцинтиграфии также используют 99mTc-димеркаптоянтарную кислоту.[6]
Первичный гиперпаратиреоз
Встречается приблизительно в 50% случаев. Обусловлен гиперплазией или аденоматозом паращитовидных желез.[1] Вероятно, усиленная секреция тирокальцитонина не является причиной гиперпаратиреоза, поскольку он встречается и у пациентов без медуллярной карциномы щитовидной железы.[6]
Основными органами-мишенями при гиперпаратиреозе являются костная ткань, почки и желудочно-кишечный тракт. Заболевание развивается постепенно. Ранние его проявления неспецифичны: слабость, быстрая утомляемость, пациентам становится трудно ходить, ухудшается аппетит, они худеют. Присоединяется мышечная слабость, боли в ногах, походка становится «утиной». Развивается жажда, брадикардия, артериальная гипертензия. Пациенты астенизированы, вялые, депрессивны. Жалобы нарастают годами, иногда диагноз устанавливают через 10 лет с момента появления первых признаков (ранняя диагностика затруднена в связи с неспецифичностью симптоматики, а появление характе́рных проявлений позволяет распознать заболевание лишь на поздних стадиях).[1]
Первичный амилоидоз кожи
Характеризуется красно-коричневыми высыпаниями (пятна, узелки) в межлопаточной области или на голенях, которые сопровождаются сильным мучительным зудом.[1]
Болезнь Гиршпрунга
Врождённая аномалия развития — отсутствие ганглиев внутристеночных нервных сплетений на участке толстой кишки, приводящее к полному отсутствию перистальтики, расширению и атонии вышележащих участков — проявляется запорами и признаками хронической интоксикации.
Диагностика
Диагноз, как правило, выявляется случайно при скрининге узлового зоба или при обследовании родственников больного МЭН (мутация RET-протоонкогена в лейкоцитах периферической крови указывает на проявление МЭН типа II (IIa) или III (IIb); отсутствие мутации RET-протоонкогена в лейкоцитах и её наличие в опухоли — спорадическая форма медуллярной карциномы щитовидной железы).
Семейный скрининг предусматривает ежегодное исследование уровня кальцитонина в пентагастриновом тесте (стимуляция пентагастрином: 0,5 мкг/кг массы тела, забор крови на 0-й, 2-й и 5-й минуте[1]) у родственников 1-й и 2-й степени родства в возрасте от 6 до 50 лет, а также уровня экскреции катехоламинов и ванилилминдальной кислоты и кальциемии. Наиболее чувствительный генетический скрининг заключается в исследовании с целью обнаружения характерной мутации RET-протоонкогена.[5]
- УЗИ ЩЖ — обнаруживают гипоэхогенный узел в щитовидной железе, без чётких границ.
- сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов с 99mTc-DMSA — для выявления отдалённого метастазирования медуллярной карциномы щитовидной железы.
- биопсия опухоли — находят кальцитонин, карциноэмбриональный антиген (CEA); тиреоглобулин не определяется.
Феохромоцитома при МЭН, как правило, двусторонняя (70% случаев, её клиническая картина не такая яркая, ка при спорадических формах — в плазме крови определяется повышенный уровень кальция (>2,6 ммоль/л), в моче повышена экскреция ванилил-миндальной (ВМК) и гомованилиновой кислот (ГВК), адреналина, норадреналина.
Первичный гиперпаратиреоз — в плазме крови повышены уровни кальция и паратгормона.[1]
Лечение
- Лечение начинают с удаления феохромоцитомы.
- Затем проводят экстирпацию щитовидной железы с удалением шейных лимфатических узлов и клетчатки.
- Назначают препараты тироксина для компенсации послеоперационного гипотиреоза.
- После этого приступают к лечению гиперпаратиреоза и других отклонений.
В неоперабельных случаях и если операция выполнена не радикально — назначают октреотид (синтетический аналог соматостатина) и химиотерапевтические препараты.
Первичный амилоидоз кожи и болезнь Гиршпрунга при необходимости лечатся оперативно.[1]
Прогноз
Благоприятный прогноз маловероятен.[1]
Напишите отзыв о статье "Синдром Сиппла"
Примечания
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Малая энциклопедия врача-эндокринолога / Под ред. А.С. Ефимова.— К: Медкнига, 2007.— 360 с. ISBN 966-7013-23-5
- ↑ Sipple J.H. The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid gland. // Amer. J. med.— 1961,— Vol. 31.— P.163—166.
- ↑ Carney J.A. Familial multiple endocrine neoplasia: the first 100 years. // Amer. J. Surg. Pathol.— 2005,— Vol. 29, № 2, P.— 254—274.
- ↑ Donis-Keller H., Dou S., Chi D., Carlson K.M., Toshima K., Lairmore T.C., Howe J.R., Moley J.F., Goodfellow P., Wells S.A. Jr. (1993) Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. // Hum Mol Genet 2(7), P.— 851—856
- ↑ 1 2 3 Эндокринология (краткий справочник)./Под ред. И.И. Дедова.— М., Рус. врач, 1998. — 95 с. ISBN 5-7724-0014-2
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Эндокринология. Под ред. Н. Лавина. Пер. с англ.— М., Практика, 1999. — 1128 с. ISBN 5-89816-018-3
См. также
Ссылки
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Отрывок, характеризующий Синдром Сиппла
– Ну, как же, батюшка, mon tres honorable [почтеннейший] Альфонс Карлыч, – говорил Шиншин, посмеиваясь и соединяя (в чем и состояла особенность его речи) самые народные русские выражения с изысканными французскими фразами. – Vous comptez vous faire des rentes sur l'etat, [Вы рассчитываете иметь доход с казны,] с роты доходец получать хотите?– Нет с, Петр Николаич, я только желаю показать, что в кавалерии выгод гораздо меньше против пехоты. Вот теперь сообразите, Петр Николаич, мое положение…
Берг говорил всегда очень точно, спокойно и учтиво. Разговор его всегда касался только его одного; он всегда спокойно молчал, пока говорили о чем нибудь, не имеющем прямого к нему отношения. И молчать таким образом он мог несколько часов, не испытывая и не производя в других ни малейшего замешательства. Но как скоро разговор касался его лично, он начинал говорить пространно и с видимым удовольствием.
– Сообразите мое положение, Петр Николаич: будь я в кавалерии, я бы получал не более двухсот рублей в треть, даже и в чине поручика; а теперь я получаю двести тридцать, – говорил он с радостною, приятною улыбкой, оглядывая Шиншина и графа, как будто для него было очевидно, что его успех всегда будет составлять главную цель желаний всех остальных людей.
– Кроме того, Петр Николаич, перейдя в гвардию, я на виду, – продолжал Берг, – и вакансии в гвардейской пехоте гораздо чаще. Потом, сами сообразите, как я мог устроиться из двухсот тридцати рублей. А я откладываю и еще отцу посылаю, – продолжал он, пуская колечко.
– La balance у est… [Баланс установлен…] Немец на обухе молотит хлебец, comme dit le рroverbe, [как говорит пословица,] – перекладывая янтарь на другую сторону ртa, сказал Шиншин и подмигнул графу.
Граф расхохотался. Другие гости, видя, что Шиншин ведет разговор, подошли послушать. Берг, не замечая ни насмешки, ни равнодушия, продолжал рассказывать о том, как переводом в гвардию он уже выиграл чин перед своими товарищами по корпусу, как в военное время ротного командира могут убить, и он, оставшись старшим в роте, может очень легко быть ротным, и как в полку все любят его, и как его папенька им доволен. Берг, видимо, наслаждался, рассказывая всё это, и, казалось, не подозревал того, что у других людей могли быть тоже свои интересы. Но всё, что он рассказывал, было так мило степенно, наивность молодого эгоизма его была так очевидна, что он обезоруживал своих слушателей.
– Ну, батюшка, вы и в пехоте, и в кавалерии, везде пойдете в ход; это я вам предрекаю, – сказал Шиншин, трепля его по плечу и спуская ноги с отоманки.
Берг радостно улыбнулся. Граф, а за ним и гости вышли в гостиную.
Было то время перед званым обедом, когда собравшиеся гости не начинают длинного разговора в ожидании призыва к закуске, а вместе с тем считают необходимым шевелиться и не молчать, чтобы показать, что они нисколько не нетерпеливы сесть за стол. Хозяева поглядывают на дверь и изредка переглядываются между собой. Гости по этим взглядам стараются догадаться, кого или чего еще ждут: важного опоздавшего родственника или кушанья, которое еще не поспело.
Пьер приехал перед самым обедом и неловко сидел посредине гостиной на первом попавшемся кресле, загородив всем дорогу. Графиня хотела заставить его говорить, но он наивно смотрел в очки вокруг себя, как бы отыскивая кого то, и односложно отвечал на все вопросы графини. Он был стеснителен и один не замечал этого. Большая часть гостей, знавшая его историю с медведем, любопытно смотрели на этого большого толстого и смирного человека, недоумевая, как мог такой увалень и скромник сделать такую штуку с квартальным.
– Вы недавно приехали? – спрашивала у него графиня.
– Oui, madame, [Да, сударыня,] – отвечал он, оглядываясь.
– Вы не видали моего мужа?
– Non, madame. [Нет, сударыня.] – Он улыбнулся совсем некстати.
– Вы, кажется, недавно были в Париже? Я думаю, очень интересно.
– Очень интересно..
Графиня переглянулась с Анной Михайловной. Анна Михайловна поняла, что ее просят занять этого молодого человека, и, подсев к нему, начала говорить об отце; но так же, как и графине, он отвечал ей только односложными словами. Гости были все заняты между собой. Les Razoumovsky… ca a ete charmant… Vous etes bien bonne… La comtesse Apraksine… [Разумовские… Это было восхитительно… Вы очень добры… Графиня Апраксина…] слышалось со всех сторон. Графиня встала и пошла в залу.
– Марья Дмитриевна? – послышался ее голос из залы.
– Она самая, – послышался в ответ грубый женский голос, и вслед за тем вошла в комнату Марья Дмитриевна.
Все барышни и даже дамы, исключая самых старых, встали. Марья Дмитриевна остановилась в дверях и, с высоты своего тучного тела, высоко держа свою с седыми буклями пятидесятилетнюю голову, оглядела гостей и, как бы засучиваясь, оправила неторопливо широкие рукава своего платья. Марья Дмитриевна всегда говорила по русски.
– Имениннице дорогой с детками, – сказала она своим громким, густым, подавляющим все другие звуки голосом. – Ты что, старый греховодник, – обратилась она к графу, целовавшему ее руку, – чай, скучаешь в Москве? Собак гонять негде? Да что, батюшка, делать, вот как эти пташки подрастут… – Она указывала на девиц. – Хочешь – не хочешь, надо женихов искать.
– Ну, что, казак мой? (Марья Дмитриевна казаком называла Наташу) – говорила она, лаская рукой Наташу, подходившую к ее руке без страха и весело. – Знаю, что зелье девка, а люблю.
Она достала из огромного ридикюля яхонтовые сережки грушками и, отдав их именинно сиявшей и разрумянившейся Наташе, тотчас же отвернулась от нее и обратилась к Пьеру.
– Э, э! любезный! поди ка сюда, – сказала она притворно тихим и тонким голосом. – Поди ка, любезный…
И она грозно засучила рукава еще выше.
Пьер подошел, наивно глядя на нее через очки.
– Подойди, подойди, любезный! Я и отцу то твоему правду одна говорила, когда он в случае был, а тебе то и Бог велит.
Она помолчала. Все молчали, ожидая того, что будет, и чувствуя, что было только предисловие.
– Хорош, нечего сказать! хорош мальчик!… Отец на одре лежит, а он забавляется, квартального на медведя верхом сажает. Стыдно, батюшка, стыдно! Лучше бы на войну шел.
Она отвернулась и подала руку графу, который едва удерживался от смеха.
– Ну, что ж, к столу, я чай, пора? – сказала Марья Дмитриевна.
Впереди пошел граф с Марьей Дмитриевной; потом графиня, которую повел гусарский полковник, нужный человек, с которым Николай должен был догонять полк. Анна Михайловна – с Шиншиным. Берг подал руку Вере. Улыбающаяся Жюли Карагина пошла с Николаем к столу. За ними шли еще другие пары, протянувшиеся по всей зале, и сзади всех по одиночке дети, гувернеры и гувернантки. Официанты зашевелились, стулья загремели, на хорах заиграла музыка, и гости разместились. Звуки домашней музыки графа заменились звуками ножей и вилок, говора гостей, тихих шагов официантов.
На одном конце стола во главе сидела графиня. Справа Марья Дмитриевна, слева Анна Михайловна и другие гостьи. На другом конце сидел граф, слева гусарский полковник, справа Шиншин и другие гости мужского пола. С одной стороны длинного стола молодежь постарше: Вера рядом с Бергом, Пьер рядом с Борисом; с другой стороны – дети, гувернеры и гувернантки. Граф из за хрусталя, бутылок и ваз с фруктами поглядывал на жену и ее высокий чепец с голубыми лентами и усердно подливал вина своим соседям, не забывая и себя. Графиня так же, из за ананасов, не забывая обязанности хозяйки, кидала значительные взгляды на мужа, которого лысина и лицо, казалось ей, своею краснотой резче отличались от седых волос. На дамском конце шло равномерное лепетанье; на мужском всё громче и громче слышались голоса, особенно гусарского полковника, который так много ел и пил, всё более и более краснея, что граф уже ставил его в пример другим гостям. Берг с нежной улыбкой говорил с Верой о том, что любовь есть чувство не земное, а небесное. Борис называл новому своему приятелю Пьеру бывших за столом гостей и переглядывался с Наташей, сидевшей против него. Пьер мало говорил, оглядывал новые лица и много ел. Начиная от двух супов, из которых он выбрал a la tortue, [черепаховый,] и кулебяки и до рябчиков он не пропускал ни одного блюда и ни одного вина, которое дворецкий в завернутой салфеткою бутылке таинственно высовывал из за плеча соседа, приговаривая или «дрей мадера», или «венгерское», или «рейнвейн». Он подставлял первую попавшуюся из четырех хрустальных, с вензелем графа, рюмок, стоявших перед каждым прибором, и пил с удовольствием, всё с более и более приятным видом поглядывая на гостей. Наташа, сидевшая против него, глядела на Бориса, как глядят девочки тринадцати лет на мальчика, с которым они в первый раз только что поцеловались и в которого они влюблены. Этот самый взгляд ее иногда обращался на Пьера, и ему под взглядом этой смешной, оживленной девочки хотелось смеяться самому, не зная чему.
Николай сидел далеко от Сони, подле Жюли Карагиной, и опять с той же невольной улыбкой что то говорил с ней. Соня улыбалась парадно, но, видимо, мучилась ревностью: то бледнела, то краснела и всеми силами прислушивалась к тому, что говорили между собою Николай и Жюли. Гувернантка беспокойно оглядывалась, как бы приготавливаясь к отпору, ежели бы кто вздумал обидеть детей. Гувернер немец старался запомнить вое роды кушаний, десертов и вин с тем, чтобы описать всё подробно в письме к домашним в Германию, и весьма обижался тем, что дворецкий, с завернутою в салфетку бутылкой, обносил его. Немец хмурился, старался показать вид, что он и не желал получить этого вина, но обижался потому, что никто не хотел понять, что вино нужно было ему не для того, чтобы утолить жажду, не из жадности, а из добросовестной любознательности.
На мужском конце стола разговор всё более и более оживлялся. Полковник рассказал, что манифест об объявлении войны уже вышел в Петербурге и что экземпляр, который он сам видел, доставлен ныне курьером главнокомандующему.
– И зачем нас нелегкая несет воевать с Бонапартом? – сказал Шиншин. – II a deja rabattu le caquet a l'Autriche. Je crains, que cette fois ce ne soit notre tour. [Он уже сбил спесь с Австрии. Боюсь, не пришел бы теперь наш черед.]
Полковник был плотный, высокий и сангвинический немец, очевидно, служака и патриот. Он обиделся словами Шиншина.
– А затэ м, мы лосты вый государ, – сказал он, выговаривая э вместо е и ъ вместо ь . – Затэм, что импэ ратор это знаэ т. Он в манифэ стэ сказал, что нэ можэ т смотрэт равнодушно на опасности, угрожающие России, и что бэ зопасност империи, достоинство ее и святост союзов , – сказал он, почему то особенно налегая на слово «союзов», как будто в этом была вся сущность дела.
И с свойственною ему непогрешимою, официальною памятью он повторил вступительные слова манифеста… «и желание, единственную и непременную цель государя составляющее: водворить в Европе на прочных основаниях мир – решили его двинуть ныне часть войска за границу и сделать к достижению „намерения сего новые усилия“.
